Integrità colinergica nella sindrome di Down in associazione con l'invecchiamento, la patologia della malattia di Alzheimer e le funzioni cognitive

La sindrome di Down (DS) o trisomia 21, è la causa genetica più comune di disabilità intellettiva. Tra le sue conseguenze, all'età di 30 anni, le persone con DS sviluppano invariabilmente placche amiloidi e grovigli neurofibrillari, tanto che fino al 75% delle persone con DS svilupperà la malattia di Alzheimer (AD). Si ritiene che l'AD nella DS sia collegato alla presenza di tre copie del gene della proteina precursore dell'amiloide (APP), che risiede sul cromosoma 21. Questo gene porta a livelli più elevati di placche di amiloide-β (Aβ). I dati preliminari mostrano che gli adulti con DS mostrano cambiamenti significativi nei biomarcatori correlati all'AD tra i 35 e i 55 anni. È anche all'interno di questa fascia di età che il declino cognitivo correlato all'AD e la demenza si manifestano tipicamente nella DS. L’AD è la principale causa di morte negli adulti con DS di età superiore ai 35 anni. Sebbene attualmente si suggerisca che l'insorgenza della demenza nella DS sia in parte dovuta alla triplicazione del gene della proteina precursore dell'amiloide (APP), altre caratteristiche neurodegenerative dell'AD sporadico possono verificarsi nella DS e queste possono aggravare l'insorgenza del declino cognitivo e della demenza. I deficit cognitivi progressivi che si verificano nell'AD sporadico sono associati alla degenerazione di diverse popolazioni neuronali. Durante la progressione dell'AD, le perdite più consistenti si osservano nei neuroni colinergici. Sebbene la perdita dell'integrità colinergica sia stata stabilita come un processo biologico critico nell'AD sporadico, il sistema colinergico non è stato valutato negli adulti con DS per esaminare se il declino colinergico correlato all'età può essere rilevato nella DS e se è associato alla progressione delle patologie di AD e declino cognitivo come osservato nell'AD sporadico.

I ricercatori propongono di condurre uno studio pilota che mira a valutare l'integrità del sistema di neurotrasmissione colinergico utilizzando biomarcatori strutturali, funzionali e di imaging molecolare in vivo.

L'esame del sistema colinergico nella DS e la sua relazione con l'invecchiamento, le patologie note di AD e il declino cognitivo aiuterebbero a convalidare se il declino colinergico è un indicatore precoce del rischio di demenza nella DS e procede o segue i cambiamenti nell'imaging AD standard e nei biomarcatori dei fluidi, quindi aiutando a stabilire quanto l'AD nella DS sia simile a quello dell'AD sporadico. I ricercatori prevedono di utilizzare i dati qui raccolti per informare futuri studi sul trattamento in cui nuovi trattamenti colinergici potrebbero offrire opportunità di intervento precoce nella DS ed essere complementari agli approcci modificanti la malattia come i trattamenti anti-amiloide.

Obiettivo: esaminare i biomarcatori molecolari, funzionali e strutturali dell'integrità colinergica nella sindrome di Down (DS) in associazione con l'età, la patologia della malattia di Alzheimer (AD) e le prestazioni cognitive/neurocomportamentali.

Obiettivo specifico: il Centro di medicina cognitiva è un sito per lo studio Trial-Ready sulla sindrome di coorte di down (TRC-DS), per consentire una caratterizzazione sistematica dei biomarcatori di individui di mezza età e anziani con DS utilizzando tecniche di neuroimaging, cognitive e cliniche. misure, in preparazione a uno studio di prevenzione simile all’AD che probabilmente utilizzerà agenti anti-amiloide. I ricercatori sfrutteranno i partecipanti DS ben caratterizzati di questa coorte per avviare un nuovo percorso per indagare il nostro nuovo biomarcatore colinergico in 10 partecipanti TRC-DS (età: 35-55) e arruoleranno altri 110 adulti con DS (età: 18-55) al di fuori dello studio TRC-DS.

I ricercatori utilizzeranno biomarcatori molecolari, funzionali e strutturali per misurare l'integrità colinergica degli adulti con DS. Questi metodi includeranno l'elettroencefalogramma (EEG) a riposo e correlato all'attività, misure volumetriche del proencefalo basale sulla risonanza magnetica strutturale (MRI) e tomografia a emissione di positroni (PET) con un radiotracciante colinergico vescicolare noto come fluoroetossibenzovesamicolo ([18F]FEOBV).