Cholinerge Integrität beim Down-Syndrom im Zusammenhang mit Alterung, Alzheimer-Pathologie und Kognition

Das Down-Syndrom (DS) oder Trisomie 21 ist die häufigste genetische Ursache für geistige Behinderung. Zu den Folgen gehört, dass Menschen mit DS im Alter von 30 Jahren unweigerlich Amyloidplaques und neurofibrilläre Knäuel entwickeln, sodass bis zu 75 % der Menschen mit DS an der Alzheimer-Krankheit (AD) erkranken. Es wird angenommen, dass AD bei DS mit dem Vorhandensein von drei Kopien des Amyloid-Vorläuferprotein-Gens (APP) zusammenhängt, das sich auf Chromosom 21 befindet. Dieses Gen führt zu einem höheren Anteil an Amyloid-β (Aβ)-Plaques. Vorläufige Daten zeigen, dass Erwachsene mit DS im Alter zwischen 35 und 55 Jahren signifikante Veränderungen bei AD-bezogenen Biomarkern aufweisen. In diesem Altersbereich manifestieren sich auch AD-bedingter kognitiver Verfall und Demenz typischerweise bei DS. AD ist die Haupttodesursache bei Erwachsenen mit DS über 35 Jahren. Obwohl derzeit angenommen wird, dass der Beginn der Demenz bei DS teilweise auf die Verdreifachung des Amyloid-Vorläuferprotein-Gens (APP) zurückzuführen ist, können bei DS auch andere neurodegenerative Merkmale sporadischer AD auftreten, die den Beginn des kognitiven Verfalls und der Demenz verschlimmern können. Fortschreitende kognitive Defizite, die bei sporadischer AD auftreten, sind mit der Degeneration mehrerer neuronaler Populationen verbunden. Während des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit sind die Verluste am häufigsten bei cholinergen Neuronen zu beobachten. Während der Verlust der cholinergen Integrität als kritischer biologischer Prozess bei sporadischer AD nachgewiesen wurde, wurde das cholinerge System bei Erwachsenen mit DS nicht untersucht, um zu untersuchen, ob bei DS ein altersbedingter cholinerger Rückgang festgestellt werden kann und ob er damit zusammenhängt Fortschreiten der AD-Pathologien und kognitiver Verfall, wie sie bei sporadischer AD beobachtet werden.

Die Forscher schlagen vor, eine Pilotstudie durchzuführen, die darauf abzielt, die Integrität des cholinergen Neurotransmissionssystems mithilfe von In-vivo-Biomarkern für strukturelle, funktionelle und molekulare Bildgebung zu bewerten.

Die Untersuchung des cholinergen Systems bei DS und seiner Beziehung zum Alter und bekannten AD-Pathologien und dem kognitiven Rückgang würde dazu beitragen, zu validieren, ob der cholinerge Rückgang ein früher Marker für das Demenzrisiko bei DS ist und somit Veränderungen in der Standard-AD-Bildgebung und den Flüssigkeitsbiomarkern voraussetzt oder diesen folgt hilft festzustellen, wie ähnlich AD bei DS der sporadischen AD ist. Die Forscher beabsichtigen, die hier gesammelten Daten als Grundlage für zukünftige Behandlungsstudien zu verwenden, in denen neuartige cholinerge Behandlungen Möglichkeiten für eine frühzeitige Intervention bei DS bieten und krankheitsmodifizierende Ansätze wie Anti-Amyloid-Behandlungen ergänzen könnten.

Ziel: Untersuchung der molekularen, funktionellen und strukturellen Biomarker der cholinergen Integrität beim Down-Syndrom (DS) in Zusammenhang mit dem Alter, der Pathologie der Alzheimer-Krankheit (AD) und der kognitiven/neuroverhaltensbezogenen Leistung.

Spezifisches Ziel: Das Zentrum für kognitive Medizin ist ein Standort für die TRC-DS-Studie (Trial-Ready Cohort-Down Syndrome), um eine systematische Biomarker-Charakterisierung von Personen mittleren und höheren Alters mit DS mithilfe von Neuroimaging, kognitiven und klinischen Verfahren zu ermöglichen Maßnahmen, in Vorbereitung auf einen AD-ähnlichen Präventionsversuch, bei dem wahrscheinlich Anti-Amyloid-Wirkstoffe zum Einsatz kommen. Die Forscher werden die gut charakterisierten DS-Teilnehmer dieser Kohorte nutzen, um einen neuen Weg zur Untersuchung unseres neuartigen cholinergen Biomarkers bei 10 TRC-DS-Teilnehmern (Alter: 35–55) einzuleiten und 110 weitere Erwachsene mit DS (Alter: 18–55) außerhalb einzuschreiben der TRC-DS-Studie.

Die Forscher werden molekulare, funktionelle und strukturelle Biomarker verwenden, um die cholinerge Integrität von Erwachsenen mit DS zu messen. Zu diesen Methoden gehören Ruhe- und aufgabenbezogenes Elektroenzephalogramm (EEG), basale Volumenmessungen des Vorderhirns in der strukturellen Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronenemissionstomographie (PET) mit einem vesikulären cholinergen Radiotracer namens Fluorethoxybenzovesamicol ([18F]FEOBV).