Kolinerg integritet i Downs syndrom i forbindelse med aldring, Alzheimers sygdomspatologi og kognition

Downs syndrom (DS) eller Trisomi 21, er den mest almindelige genetiske årsag til intellektuelle handicap. Blandt dets konsekvenser, i en alder af 30, udvikler mennesker med DS uvægerligt amyloide plaques og neurofibrillære sammenfiltringer, således at op til 75 % af mennesker med DS vil udvikle Alzheimers sygdom (AD). AD i DS menes at være forbundet med tilstedeværelsen af ​​tre kopier af amyloid precursor protein (APP) genet, som findes på kromosom 21. Dette gen fører til højere niveauer af amyloid-β (Aβ) plaques. Foreløbige data viser, at voksne med DS udviser signifikante ændringer i AD-relaterede biomarkører i alderen 35-55. Det er også inden for denne aldersgruppe, at AD-relateret kognitiv tilbagegang og demens typisk manifesterer sig ved DS. AD er den primære dødsårsag hos voksne med DS over 35 år. Selvom det på nuværende tidspunkt foreslås, at starten af ​​demens i DS delvis skyldes triplikation af amyloid precursor protein (APP) genet, kan andre neurodegenerative træk ved sporadisk AD forekomme i DS, og disse kan forværre begyndelsen af ​​kognitiv tilbagegang og demens. Progressive kognitive underskud, der forekommer i sporadisk AD, er forbundet med degeneration af flere neuronale populationer. Gennem progressionen af ​​AD ses de mest konsistente tab i cholinerge neuroner. Mens tabet af den kolinerge integritet er blevet etableret som en kritisk biologisk proces i sporadisk AD, er det kolinerge system ikke blevet evalueret hos voksne med DS for at undersøge, om aldersrelateret cholinerg nedgang kan påvises i DS, og om det er forbundet med progression af AD-patologier og kognitiv tilbagegang som set ved sporadisk AD.

Efterforskerne foreslår at udføre en pilotundersøgelse, der har til formål at vurdere integriteten af ​​det kolinerge neurotransmissionssystem ved hjælp af in vivo strukturelle, funktionelle og molekylære billeddannelsesbiomarkører.

Undersøgelsen af ​​det kolinerge system i DS og dets forhold til aldring og kendte AD-patologier og kognitivt fald ville hjælpe med at validere, om det kolinerge fald er en tidlig markør for demensrisiko ved DS og fortsætter eller følger ændringer i standard AD-billeddannelse og væskebiomarkører, således hjælper med at fastslå, hvor lig AD i DS er med sporadisk AD. Efterforskerne forventer at bruge de indsamlede data til at informere fremtidige behandlingsstudier, hvor nye kolinerge behandlinger kan tilbyde muligheder for tidlig intervention i DS og være komplementære til sygdomsmodificerende tilgange såsom anti-amyloidbehandlinger.

Formål: At undersøge de molekylære, funktionelle og strukturelle biomarkører for kolinerg integritet i Downs syndrom (DS) i forbindelse med alder, Alzheimers sygdom (AD) patologi og kognitiv/neurobehavioral ydeevne.

Specifikt formål: Center for Kognitiv Medicin er et websted for studiet Trial-Ready Cohort-Down Syndrome (TRC-DS) for at muliggøre en systematisk biomarkørkarakterisering af midaldrende og ældre personer med DS ved hjælp af neuroimaging, kognitiv og klinisk foranstaltninger, som forberedelse til et AD-lignende forebyggelsesforsøg, der sandsynligvis anvender anti-amyloidmidler. Efterforskerne vil udnytte denne kohortes velkarakteriserede DS-deltagere til at starte en ny vej til undersøgelse af vores nye kolinerge biomarkør i 10 TRC-DS-deltagere (alder:35-55) og tilmelde 110 yderligere voksne med DS (alder:18-55) udenfor af TRC-DS undersøgelsen.

Efterforskerne vil bruge molekylære, funktionelle og strukturelle biomarkører til at måle den kolinerge integritet af voksne med DS. Disse metoder vil omfatte hvile- og opgaverelateret elektroencefalogram (EEG), basale forhjernevolumetriske målinger på strukturel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og positronemissionstomografi (PET) med en vesikulær kolinerg radiotracer kendt som fluorethoxybenzovesamicol ([18F]FEOBV).