Kolinerg integritet i Downs syndrom i forbindelse med aldring, Alzheimers sykdomspatologi og kognisjon

Downs syndrom (DS) eller Trisomi 21, er den vanligste genetiske årsaken til intellektuell funksjonshemming. Blant konsekvensene av det, i en alder av 30 år, utvikler mennesker med DS alltid amyloide plakk og nevrofibrillære floker slik at opptil 75 % av personer med DS vil utvikle Alzheimers sykdom (AD). AD i DS antas å være knyttet til tilstedeværelsen av tre kopier av genet for amyloid forløperprotein (APP), som ligger på kromosom 21. Dette genet fører til høyere nivåer av amyloid-β (Aβ) plakk. Foreløpige data viser at voksne med DS viser betydelige endringer i AD-relaterte biomarkører mellom 35-55 år. Det er også innenfor dette aldersområdet at AD-relatert kognitiv svikt og demens typisk manifesterer seg ved DS. AD er den primære dødsårsaken hos voksne med DS over 35 år. Selv om det foreløpig antydes at utbruddet av demens ved DS delvis skyldes triplisering av amyloid forløperprotein (APP)-genet, kan andre nevrodegenerative trekk ved sporadisk AD forekomme ved DS, og disse kan forverre utbruddet av kognitiv nedgang og demens. Progressive kognitive underskudd som forekommer i sporadisk AD er assosiert med degenerering av flere nevronpopulasjoner. Gjennom utviklingen av AD er de mest konsistente tapene sett i kolinerge nevroner. Mens tapet av den kolinerge integriteten har blitt etablert som en kritisk biologisk prosess i sporadisk AD, har det kolinerge systemet ikke blitt evaluert hos voksne med DS for å undersøke om aldersrelatert kolinerg nedgang kan påvises ved DS og om det er assosiert med progresjon av AD-patologier og kognitiv nedgang som sett ved sporadisk AD.

Etterforskerne foreslår å gjennomføre en pilotstudie som tar sikte på å vurdere integriteten til det kolinerge nevrotransmisjonssystemet ved å bruke in vivo strukturelle, funksjonelle og molekylære avbildningsbiomarkører.

Undersøkelsen av det kolinerge systemet i DS og dets forhold til aldring og kjente AD-patologier og kognitiv tilbakegang vil bidra til å validere om den kolinerge nedgangen er en tidlig markør for demensrisiko ved DS og fortsetter eller følger endringer i standard AD-bildebehandling og væskebiomarkører, dermed hjelper til med å fastslå hvor lik AD i DS er til sporadisk AD. Etterforskerne forventer å bruke dataene samlet her for å informere fremtidige behandlingsstudier der nye kolinerge behandlinger kan tilby muligheter for tidlig intervensjon i DS og være komplementære til sykdomsmodifiserende tilnærminger som anti-amyloidbehandlinger.

Mål: Å undersøke de molekylære, funksjonelle og strukturelle biomarkørene for kolinerg integritet i Downs syndrom (DS) i forbindelse med alder, Alzheimers sykdom (AD) patologi og kognitiv/nevroatferdsmessig ytelse.

Spesifikt mål: Senter for kognitiv medisin er et nettsted for studien Trial-Ready Cohort-Down Syndrome (TRC-DS) for å muliggjøre en systematisk biomarkørkarakterisering av middelaldrende og eldre individer med DS ved å bruke nevroimaging, kognitiv og klinisk tiltak, som forberedelse til en AD-lignende forebyggingsforsøk som sannsynligvis bruker anti-amyloidmidler. Etterforskerne vil utnytte denne kohortens velkarakteriserte DS-deltakere til å starte en ny vei for å undersøke vår nye kolinerge biomarkør hos 10 TRC-DS-deltakere (alder:35-55) og melde inn 110 ekstra voksne med DS (alder:18-55) utenfor av TRC-DS-studien.

Etterforskerne vil bruke molekylære, funksjonelle og strukturelle biomarkører for å måle den kolinerge integriteten til voksne med DS. Disse metodene vil inkludere hvile- og oppgaverelatert elektroencefalogram (EEG), basale forhjernens volumetriske målinger på strukturell magnetisk resonansavbildning (MRI), og positronemisjonstomografi (PET) med en vesikulær kolinerg radiotracer kjent som fluoroethoxybenzovesamicol ([18F]FEOBV).