Integridade colinérgica na síndrome de Down em associação com envelhecimento, patologia da doença de Alzheimer e cognição

A síndrome de Down (SD) ou Trissomia 21, é a causa genética mais comum de deficiência intelectual. Entre suas consequências, aos 30 anos de idade, as pessoas com SD invariavelmente desenvolvem placas amilóides e emaranhados neurofibrilares de tal forma que até 75% das pessoas com SD desenvolverão a doença de Alzheimer (DA). Acredita-se que a DA na SD esteja ligada à presença de três cópias do gene da proteína precursora da amiloide (APP), que reside no cromossomo 21. Este gene leva a níveis mais elevados de placas β-amilóide (Aβ). Dados preliminares mostram que adultos com SD apresentam alterações significativas nos biomarcadores relacionados à DA entre as idades de 35-55 anos. É também nesta faixa etária que o declínio cognitivo e a demência relacionados à DA normalmente se manifestam na SD. A DA é a principal causa de morte em adultos com SD com mais de 35 anos. Embora atualmente seja sugerido que o início da demência na SD se deva em parte à triplicação do gene da proteína precursora de amiloide (APP), outras características neurodegenerativas da DA esporádica podem ocorrer na SD e podem agravar o início do declínio cognitivo e da demência. Os déficits cognitivos progressivos que ocorrem na DA esporádica estão associados à degeneração de diversas populações neuronais. Ao longo da progressão da DA, as perdas mais consistentes são observadas nos neurônios colinérgicos. Embora a perda da integridade colinérgica tenha sido estabelecida como um processo biológico crítico na DA esporádica, o sistema colinérgico não foi avaliado em adultos com SD para examinar se o declínio colinérgico relacionado à idade pode ser detectado na SD e se está associado ao declínio colinérgico. progressão das patologias da DA e declínio cognitivo, como observado na DA esporádica.

Os investigadores propõem a realização de um estudo piloto que visa avaliar a integridade do sistema de neurotransmissão colinérgica usando biomarcadores de imagem estrutural, funcional e molecular in vivo.

O exame do sistema colinérgico na SD e sua relação com o envelhecimento e as patologias conhecidas da DA e o declínio cognitivo ajudaria a validar se o declínio colinérgico é um marcador precoce do risco de demência na SD e prossegue ou segue alterações na imagem padrão da DA e nos biomarcadores de fluidos, portanto ajudando a estabelecer o quão semelhante a DA na SD é à DA esporádica. Os investigadores antecipam o uso dos dados aqui coletados para informar futuros estudos de tratamento onde novos tratamentos colinérgicos podem oferecer oportunidades para intervenção precoce na SD e ser complementares às abordagens modificadoras da doença, como os tratamentos anti-amilóides.

Objetivo: Examinar os biomarcadores moleculares, funcionais e estruturais da integridade colinérgica na síndrome de Down (SD) em associação com idade, patologia da doença de Alzheimer (DA) e desempenho cognitivo/neurocomportamental.

Objetivo específico: O Centro de Medicina Cognitiva é um local para o estudo Trial-Ready Cohort-Down Syndrome (TRC-DS), para permitir uma caracterização sistemática de biomarcadores de indivíduos de meia-idade e mais velhos com SD usando neuroimagem, dados cognitivos e clínicos medidas, em preparação para um ensaio de prevenção do tipo DA, provavelmente utilizando agentes anti-amilóides. Os investigadores aproveitarão os participantes com SD bem caracterizados desta coorte para iniciar um novo caminho para investigar nosso novo biomarcador colinérgico em 10 participantes do TRC-DS (idade: 35-55) e inscrever 110 adultos adicionais com SD (idade: 18-55) fora do estudo TRC-DS.

Os investigadores usarão biomarcadores moleculares, funcionais e estruturais para medir a integridade colinérgica de adultos com SD. Esses métodos incluirão eletroencefalograma (EEG) em repouso e relacionado à tarefa, medidas volumétricas do prosencéfalo basal em ressonância magnética estrutural (MRI) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) com um radiotraçador colinérgico vesicular conhecido como fluoroetoxibenzovesamicol ([18F]FEOBV).