Intégrité cholinergique dans le syndrome de Down en association avec le vieillissement, la pathologie de la maladie d'Alzheimer et la cognition

Le syndrome de Down (DS) ou trisomie 21 est la cause génétique la plus courante de déficience intellectuelle. Parmi ses conséquences, à l'âge de 30 ans, les personnes atteintes de DS développent invariablement des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires, de sorte que jusqu'à 75 % des personnes atteintes de DS développeront la maladie d'Alzheimer (MA). On pense que la MA dans le DS est liée à la présence de trois copies du gène de la protéine précurseur amyloïde (APP), qui réside sur le chromosome 21. Ce gène conduit à des niveaux plus élevés de plaques amyloïdes-β (Aβ). Les données préliminaires montrent que les adultes atteints de DS présentent des changements significatifs dans les biomarqueurs liés à la MA entre 35 et 55 ans. C’est également dans cette tranche d’âge que le déclin cognitif et la démence liés à la MA se manifestent généralement dans le DS. La MA est la principale cause de décès chez les adultes atteints de DS de plus de 35 ans. Bien qu'il soit actuellement suggéré que l'apparition de la démence dans le DS soit en partie due à la triplication du gène de la protéine précurseur amyloïde (APP), d'autres caractéristiques neurodégénératives de la MA sporadique peuvent survenir dans le DS et peuvent aggraver l'apparition du déclin cognitif et de la démence. Les déficits cognitifs progressifs survenant dans la MA sporadique sont associés à la dégénérescence de plusieurs populations neuronales. Tout au long de la progression de la MA, les pertes les plus constantes sont observées dans les neurones cholinergiques. Bien que la perte de l'intégrité cholinergique ait été établie comme un processus biologique critique dans la MA sporadique, le système cholinergique n'a pas été évalué chez les adultes atteints de DS pour examiner si un déclin cholinergique lié à l'âge peut être détecté dans la MA et s'il est associé au DS. progression des pathologies de la MA et déclin cognitif comme on le voit dans la MA sporadique.

Les enquêteurs proposent de mener une étude pilote qui vise à évaluer l'intégrité du système de neurotransmission cholinergique à l'aide de biomarqueurs d'imagerie structurelle, fonctionnelle et moléculaire in vivo.

L'examen du système cholinergique dans le DS et sa relation avec le vieillissement, les pathologies connues de la MA et le déclin cognitif aiderait à valider si le déclin cholinergique est un marqueur précoce du risque de démence dans le DS et suit ou suit les changements dans l'imagerie standard de la MA et les biomarqueurs fluides, ainsi aidant à établir à quel point la MA dans DS est similaire à celle de la MA sporadique. Les enquêteurs prévoient d'utiliser les données recueillies ici pour éclairer de futures études de traitement dans lesquelles de nouveaux traitements cholinergiques peuvent offrir des opportunités d'intervention précoce dans le DS et être complémentaires aux approches modificatrices de la maladie telles que les traitements anti-amyloïdes.

Objectif : Examiner les biomarqueurs moléculaires, fonctionnels et structurels de l'intégrité cholinergique dans le syndrome de Down (DS) en association avec l'âge, la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA) et les performances cognitives/neurocomportementales.

Objectif spécifique : Le Center for Cognitive Medicine est un site pour l'étude Trial-Ready Cohort-Down Syndrome (TRC-DS), visant à permettre une caractérisation systématique des biomarqueurs des personnes d'âge moyen et plus âgées atteintes de DS en utilisant la neuroimagerie, cognitive et clinique. mesures, en préparation d'un essai de prévention de type MA, probablement utilisant des agents anti-amyloïdes. Les enquêteurs tireront parti des participants DS bien caractérisés de cette cohorte pour lancer une nouvelle voie d'étude de notre nouveau biomarqueur cholinergique chez 10 participants TRC-DS (âge : 35-55 ans) et recruter 110 adultes supplémentaires atteints de DS (âge : 18-55 ans) à l'extérieur de l’étude TRC-DS.

Les enquêteurs utiliseront des biomarqueurs moléculaires, fonctionnels et structurels pour mesurer l'intégrité cholinergique des adultes atteints de DS. Ces méthodes comprendront un électroencéphalogramme (EEG) au repos et lié à la tâche, des mesures volumétriques basales du cerveau antérieur sur l'imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) et la tomographie par émission de positons (TEP) avec un radiotraceur cholinergique vésiculaire connu sous le nom de fluoroéthoxybenzovésamicol ([18F]FEOBV).