Холинергическая целостность при синдроме Дауна в связи со старением, патологией болезни Альцгеймера и когнитивными способностями

Синдром Дауна (СД) или трисомия 21 — наиболее распространенная генетическая причина умственной отсталости. Среди последствий этого — к 30 годам у людей с СД неизменно развиваются амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, так что до 75% людей с СД развивается болезнь Альцгеймера (БА). Считается, что БА при СД связана с наличием трех копий гена белка-предшественника амилоида (АРР), который находится на хромосоме 21. Этот ген приводит к повышению уровня бляшек амилоида-β (Aβ). Предварительные данные показывают, что у взрослых с СД наблюдаются значительные изменения биомаркеров, связанных с болезнью Альцгеймера, в возрасте 35–55 лет. Именно в этом возрастном диапазоне при СД обычно проявляются связанные с AD когнитивные нарушения и деменция. БА является основной причиной смерти взрослых с СД в возрасте старше 35 лет. Хотя в настоящее время предполагается, что начало деменции при СД частично обусловлено трипликацией гена белка-предшественника амилоида (АРР), при СД могут возникать и другие нейродегенеративные признаки спорадического БА, которые могут усугублять начало снижения когнитивных функций и деменции. Прогрессирующий когнитивный дефицит, возникающий при спорадической болезни Альцгеймера, связан с дегенерацией нескольких популяций нейронов. На протяжении всего прогрессирования БА наиболее последовательные потери наблюдаются в холинергических нейронах. Хотя потеря холинергической целостности была признана критическим биологическим процессом при спорадическом БА, холинергическую систему не оценивали у взрослых с СД, чтобы выяснить, можно ли обнаружить возрастное снижение холинергии при СД и связано ли это с прогрессирование патологий БА и снижение когнитивных функций, наблюдаемое при спорадической БА.

Исследователи предлагают провести пилотное исследование, целью которого является оценка целостности холинергической системы нейротрансмиссии с использованием биомаркеров структурной, функциональной и молекулярной визуализации in vivo.

Изучение холинергической системы при СД и ее взаимосвязи со старением, известными патологиями БА и снижением когнитивных функций поможет подтвердить, является ли снижение холинергии ранним маркером риска деменции при СД и происходит или следует за изменениями в стандартных изображениях БА и биомаркерах жидкости, таким образом, помогая установить, насколько БА при СД похожа на спорадическую БА. Исследователи рассчитывают использовать собранные здесь данные для информирования о будущих исследованиях лечения, в которых новые холинергические методы лечения могут открыть возможности для раннего вмешательства при СД и дополнять подходы, модифицирующие заболевание, такие как антиамилоидное лечение.

Цель: изучить молекулярные, функциональные и структурные биомаркеры холинергической целостности при синдроме Дауна (СД) в связи с возрастом, патологией болезни Альцгеймера (БА) и когнитивными/нейроповеденческими показателями.

Конкретная цель: Центр когнитивной медицины является местом проведения готового к исследованию когортного исследования синдрома Дауна (TRC-DS), которое позволит систематически характеризовать биомаркеры людей среднего и старшего возраста с СД с помощью нейровизуализации, когнитивных и клинических исследований. меры в рамках подготовки к исследованию по профилактике БА, вероятно, с использованием антиамилоидных агентов. Исследователи будут использовать хорошо охарактеризованных участников этой группы с СД, чтобы инициировать новый путь исследования нашего нового холинергического биомаркера у 10 участников TRC-DS (возраст: 35–55 лет) и привлечь еще 110 взрослых с СД (возраст: 18–55 лет) за пределами исследования TRC-DS.

Исследователи будут использовать молекулярные, функциональные и структурные биомаркеры для измерения холинергической целостности взрослых с СД. Эти методы будут включать в себя электроэнцефалограмму (ЭЭГ) в покое и в зависимости от задачи, измерение объема базального отдела переднего мозга с помощью структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с везикулярным холинергическим радиофармпрепаратом, известным как фторэтоксибензовесамикол ([18F]FEOBV).