Integralność cholinergiczna w zespole Downa w związku ze starzeniem się, patologią choroby Alzheimera i funkcjami poznawczymi

Zespół Downa (DS) lub trisomia 21 jest najczęstszą genetyczną przyczyną niepełnosprawności intelektualnej. Wśród jego konsekwencji u osób z DS w wieku 30 lat niezmiennie rozwijają się płytki amyloidowe i sploty neurofibrylarne, w wyniku czego u aż 75% osób z DS rozwinie się choroba Alzheimera (AD). Uważa się, że AD w DS wiąże się z obecnością trzech kopii genu białka prekursorowego amyloidu (APP), który znajduje się na chromosomie 21. Gen ten prowadzi do wyższego poziomu płytek amyloidowych-β (Aβ). Wstępne dane pokazują, że dorośli z DS wykazują znaczące zmiany w biomarkerach związanych z AD w wieku od 35 do 55 lat. Również w tym przedziale wiekowym w ZD zwykle objawiają się pogorszenie funkcji poznawczych i otępienie związane z AD. AD jest główną przyczyną zgonów osób dorosłych z DS w wieku powyżej 35 lat. Chociaż obecnie sugeruje się, że początek otępienia w ZD jest częściowo spowodowany potrójną replikacją genu białka prekursorowego amyloidu (APP), w ZD mogą wystąpić inne cechy neurodegeneracyjne sporadycznej choroby Alzheimera, które mogą pogorszyć początek pogorszenia funkcji poznawczych i demencję. Postępujące deficyty poznawcze występujące w sporadycznej chorobie Alzheimera są powiązane z degeneracją kilku populacji neuronów. W trakcie postępu choroby Alzheimera najbardziej stałe straty obserwuje się w neuronach cholinergicznych. Chociaż ustalono, że utrata integralności cholinergicznej jest krytycznym procesem biologicznym w sporadycznej postaci choroby Alzheimera, nie oceniano układu cholinergicznego u dorosłych z ZD w celu sprawdzenia, czy w ZD można wykryć związany z wiekiem spadek cholinergiczny i czy jest on powiązany z postęp patologii AD i pogorszenie funkcji poznawczych obserwowane w sporadycznej chorobie Alzheimera.

Badacze proponują przeprowadzenie badania pilotażowego, którego celem będzie ocena integralności cholinergicznego układu neurotransmisji przy użyciu biomarkerów obrazowania strukturalnego, funkcjonalnego i molekularnego in vivo.

Badanie układu cholinergicznego w ZD i jego związku ze starzeniem się oraz znanymi patologiami AD i pogorszeniem funkcji poznawczych pomogłoby zweryfikować, czy spadek cholinergiczny jest wczesnym markerem ryzyka demencji w ZD i następuje lub następuje po zmianach w standardowym obrazowaniu AD i biomarkerach płynów, tym samym pomoc w ustaleniu, na ile AD w ZD jest podobna do sporadycznej AD. Badacze spodziewają się, że zebrane tutaj dane zostaną wykorzystane w przyszłych badaniach nad leczeniem, w których nowe terapie cholinergiczne mogą oferować możliwości wczesnej interwencji w DS i stanowić uzupełnienie podejść modyfikujących przebieg choroby, takich jak leczenie antyamyloidowe.

Cel: Zbadanie molekularnych, funkcjonalnych i strukturalnych biomarkerów integralności cholinergicznej w zespole Downa (DS) w powiązaniu z wiekiem, patologią choroby Alzheimera (AD) oraz sprawnością poznawczą/neurobehawioralną.

Cel szczegółowy: Centrum Medycyny Kognitywnej jest ośrodkiem, w którym prowadzone są badania kohortowo-downowe (TRC-DS), które mają umożliwić systematyczną charakterystykę biomarkerów osób z ZD w średnim i starszym wieku za pomocą neuroobrazowania, badań poznawczych i klinicznych. środków w ramach przygotowań do próby zapobiegania chorobie podobnej do choroby Alzheimera, prawdopodobnie z użyciem środków przeciwamyloidowych. Badacze wykorzystają dobrze scharakteryzowanych uczestników DS z tej kohorty do zainicjowania nowej ścieżki badania naszego nowatorskiego biomarkera cholinergicznego u 10 uczestników TRC-DS (w wieku 35–55 lat) i zapiszą 110 dodatkowych dorosłych z DS (wiek: 18–55) poza badania TRC-DS.

Badacze wykorzystają biomarkery molekularne, funkcjonalne i strukturalne do pomiaru integralności cholinergicznej osób dorosłych z ZD. Metody te obejmą elektroencefalogram spoczynkowy i związany z zadaniem (EEG), pomiary wolumetryczne podstawy przodomózgowia za pomocą strukturalnego rezonansu magnetycznego (MRI) oraz pozytonową tomografię emisyjną (PET) z pęcherzykowym cholinergicznym radioznacznikiem znanym jako fluoroetoksybenzovesamikol ([18F]FEOBV).