Cholinerge integriteit bij het syndroom van Down in verband met veroudering, pathologie van de ziekte van Alzheimer en cognitie

Het syndroom van Down (DS) of trisomie 21 is de meest voorkomende genetische oorzaak van een verstandelijke beperking. Een van de gevolgen hiervan is dat mensen met Downsyndroom op de leeftijd van 30 jaar steevast amyloïde plaques en neurofibrillaire kluwens ontwikkelen, zodat tot 75% van de mensen met Downsyndroom de ziekte van Alzheimer (AD) zal ontwikkelen. Er wordt gedacht dat AD bij DS verband houdt met de aanwezigheid van drie kopieën van het gen voor amyloïde precursoreiwit (APP), dat zich op chromosoom 21 bevindt. Dit gen leidt tot hogere niveaus van amyloïde-β (Aβ) plaques. Voorlopige gegevens laten zien dat volwassenen met DS tussen de 35 en 55 jaar significante veranderingen vertonen in AD-gerelateerde biomarkers. Het is ook binnen deze leeftijdscategorie dat AD-gerelateerde cognitieve achteruitgang en dementie zich doorgaans manifesteren bij DS. AD is de belangrijkste doodsoorzaak bij volwassenen met Downsyndroom ouder dan 35 jaar. Hoewel momenteel wordt gesuggereerd dat het ontstaan ​​van dementie bij DS gedeeltelijk te wijten is aan de verdrievoudiging van het amyloïde precursoreiwit (APP)-gen, kunnen andere neurodegeneratieve kenmerken van sporadische AD optreden bij DS en deze kunnen het begin van cognitieve achteruitgang en dementie verergeren. Progressieve cognitieve tekorten die optreden bij sporadische AD worden geassocieerd met de degeneratie van verschillende neuronale populaties. Gedurende de progressie van AD worden de meest consistente verliezen waargenomen bij cholinerge neuronen. Hoewel het verlies van de cholinerge integriteit is vastgesteld als een cruciaal biologisch proces bij sporadische AD, is het cholinerge systeem niet geëvalueerd bij volwassenen met Downsyndroom om te onderzoeken of leeftijdsgebonden cholinerge achteruitgang kan worden gedetecteerd bij Downsyndroom en of dit verband houdt met de progressie van AD-pathologieën en cognitieve achteruitgang zoals waargenomen bij sporadische AD.

De onderzoekers stellen voor een pilotstudie uit te voeren die tot doel heeft de integriteit van het cholinerge neurotransmissiesysteem te beoordelen met behulp van in vivo structurele, functionele en moleculaire beeldvormende biomarkers.

Het onderzoek van het cholinerge systeem bij Downsyndroom en de relatie ervan met veroudering en bekende AD-pathologieën en cognitieve achteruitgang zou helpen valideren of de cholinerge achteruitgang een vroege marker is van het risico op dementie bij Downsyndroom en veranderingen voortbrengt of volgt in standaard AD-beeldvorming en vloeistofbiomarkers. helpen vaststellen hoe vergelijkbaar AD bij DS is met die van sporadische AD. De onderzoekers verwachten dat de hier verzamelde gegevens zullen worden gebruikt om toekomstige behandelingsstudies te informeren waarbij nieuwe cholinerge behandelingen kansen kunnen bieden voor vroege interventie bij DS en complementair kunnen zijn aan ziektemodificerende benaderingen zoals anti-amyloïdebehandelingen.

Doel: Het onderzoeken van de moleculaire, functionele en structurele biomarkers van cholinerge integriteit bij het syndroom van Down (DS) in samenhang met leeftijd, pathologie van de ziekte van Alzheimer (AD) en cognitieve/neurogedragsprestaties.

Specifiek doel: Het Center for Cognitive Medicine is een site voor de Trial-Ready Cohort-Down Syndrome (TRC-DS) studie, om een ​​systematische karakterisering van biomarkers mogelijk te maken van mensen van middelbare en oudere leeftijd met Downsyndroom door gebruik te maken van neuroimaging, cognitieve en klinische beeldvorming. maatregelen, ter voorbereiding op een AD-achtig preventieonderzoek waarbij waarschijnlijk anti-amyloïde middelen worden gebruikt. De onderzoekers zullen de goed gekarakteriseerde DS-deelnemers van dit cohort gebruiken om een ​​nieuw traject te initiëren voor het onderzoeken van onze nieuwe cholinerge biomarker bij 10 TRC-DS-deelnemers (leeftijd: 35-55) en 110 extra volwassenen met DS (leeftijd: 18-55) daarbuiten inschrijven. van het TRC-DS-onderzoek.

De onderzoekers zullen moleculaire, functionele en structurele biomarkers gebruiken om de cholinerge integriteit van volwassenen met Downsyndroom te meten. Deze methoden omvatten rust- en taakgerelateerd elektro-encefalogram (EEG), volumetrische metingen van de basale voorhersenen op structurele magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en positronemissietomografie (PET) met een vesiculaire cholinerge radiotracer bekend als fluorethoxybenzovesamicol ([18F]FEOBV).