Kolinerg integritet i Downs syndrom i samband med åldrande, Alzheimers sjukdomspatologi och kognition

Downs syndrom (DS) eller Trisomi 21, är den vanligaste genetiska orsaken till intellektuell funktionsnedsättning. Bland dess konsekvenser, vid 30 års ålder, utvecklar personer med DS undantagslöst amyloida plack och neurofibrillära trassel så att upp till 75 % av personer med DS kommer att utveckla Alzheimers sjukdom (AD). AD i DS tros vara kopplad till närvaron av tre kopior av genen för amyloidprekursorprotein (APP), som finns på kromosom 21. Denna gen leder till högre nivåer av amyloid-β (Aβ) plack. Preliminära data visar att vuxna med DS uppvisar signifikanta förändringar i AD-relaterade biomarkörer mellan 35-55 år. Det är också inom detta åldersintervall som AD-relaterad kognitiv försämring och demens typiskt manifesterar sig vid DS. AD är den primära dödsorsaken hos vuxna med DS över 35 år. Även om det för närvarande föreslås att uppkomsten av demens vid DS delvis beror på tredubbling av genen för amyloidprekursorprotein (APP), kan andra neurodegenerativa egenskaper hos sporadisk AD förekomma vid DS och dessa kan förvärra uppkomsten av kognitiv nedgång och demens. Progressiva kognitiva brister som förekommer i sporadisk AD är associerade med degenerationen av flera neuronala populationer. Under hela utvecklingen av AD ses de mest konsekventa förlusterna i kolinerga neuroner. Även om förlusten av den kolinerga integriteten har fastställts som en kritisk biologisk process vid sporadisk AD, har det kolinerga systemet inte utvärderats hos vuxna med DS för att undersöka om åldersrelaterad kolinerg nedgång kan detekteras vid DS och om det är associerat med progression av AD-patologier och kognitiv försämring som ses vid sporadisk AD.

Utredarna föreslår att genomföra en pilotstudie som syftar till att bedöma integriteten hos det kolinerga neurotransmissionssystemet med hjälp av in vivo strukturella, funktionella och molekylära avbildningsbiomarkörer.

Undersökningen av det kolinerga systemet i DS och dess förhållande till åldrande och kända AD-patologier och kognitiv försämring skulle hjälpa till att validera om den kolinerga nedgången är en tidig markör för demensrisk vid DS och fortsätter eller följer förändringar i standard AD-avbildning och flytande biomarkörer, alltså hjälper till att fastställa hur lik AD i DS är den för sporadisk AD. Utredarna räknar med att använda data som samlats här för att informera framtida behandlingsstudier där nya kolinerga behandlingar kan erbjuda möjligheter till tidig intervention vid DS och vara komplement till sjukdomsmodifierande tillvägagångssätt som anti-amyloidbehandlingar.

Mål: Att undersöka de molekylära, funktionella och strukturella biomarkörerna för kolinerg integritet vid Downs syndrom (DS) i samband med ålder, Alzheimers sjukdom (AD) patologi och kognitiv/neurobeteendeprestanda.

Specifikt syfte: Centrum för kognitiv medicin är en plats för studien Trial-Ready Cohort-Down Syndrome (TRC-DS) för att möjliggöra en systematisk biomarkörkarakterisering av medelålders och äldre individer med DS genom att använda neuroimaging, kognitiv och klinisk åtgärder, som förberedelse för en AD-liknande förebyggande prövning sannolikt med användning av anti-amyloidmedel. Utredarna kommer att utnyttja denna kohorts välkarakteriserade DS-deltagare för att initiera en ny väg för att undersöka vår nya kolinerga biomarkör hos 10 TRC-DS-deltagare (ålder:35-55) och registrera ytterligare 110 vuxna med DS (ålder:18-55) utanför av TRC-DS-studien.

Utredarna kommer att använda molekylära, funktionella och strukturella biomarkörer för att mäta den kolinerga integriteten hos vuxna med DS. Dessa metoder kommer att inkludera vilo- och uppgiftsrelaterat elektroencefalogram (EEG), basala framhjärnans volymetriska mätningar på strukturell magnetisk resonanstomografi (MRI) och positronemissionstomografi (PET) med ett vesikulärt kolinergt radiospår som kallas fluoretoxibensovesamikol ([18F]FEOBV).