Mitochondriální zdraví a hemodynamická nestabilita související s terapií náhrady ledvin u kriticky nemocných pacientů (MitoHIRRT)

POZADÍ:

Akutní poškození ledvin (AKI), které vyžaduje renální substituční terapii (RRT), postihuje 2 % všech hospitalizovaných pacientů a 15 % přijatých na JIP. Neobnovení funkce ledvin a následná dlouhodobá závislost na dialýze má hluboce negativní dopad na zdraví a kvalitu života pacientů.

Zatímco RRT je život zachraňující léčba těžkého AKI, hemodynamická nestabilita související s RRT (HIRT) se často vyskytuje během všech forem RRT používaných na JIP. U pomalé nízkoúčinné dialýzy (SLED), modality RRT používané u hemodynamicky nestabilních pacientů v The Ottawa Hospital, se HIRRT vyskytuje až v 86 % ošetření. HIRRT může způsobit opakované ischemicko-reperfuzní poškození (IRI) již poraněných ledvin pacientů a může omezit obnovu ledvin.

Na buněčné úrovni po IRI dochází k výrazné ztrátě a dysfunkci mitochondrií. Mitochondrie jsou organely, které slouží jako primární zdroj energie pro udržení buněčné funkce. Jejich vyčerpání a dysfunkce vede k vývoji AKI k fibróze a omezuje obnovu funkce ledvin. Zdraví mitochondrií do značné míry závisí na metabolitu zvaném nikotinamid adenindinukleotid (NAD+). Studie na zvířatech a nedávná studie fáze 1 naznačují, že posílení NAD+ je slibnou strategií ke zmírnění IRI srdce a ledvin. Jeden potenciální booster NAD+, nikotinamid riboside (NR), prekurzor NAD+, má vynikající bezpečnostní profil poté, co prošel testováním v mnoha studiích na lidech pro jiné indikace.

Nedávný systematický přehled naší skupiny zjistil, že jen málo studií posoudilo intervence ke zmírnění HIRRT u kriticky nemocných pacientů a že žádná se nezaměřovala ani nehodnotila mitochondriální funkci. Zda je posílení mitochondriální funkce skutečně slibnou strategií pro zmírnění škod způsobených HIRRT, závisí na několika neznámých. Zbývá určit, zda jsou výchozí hladiny NAD+ a biomarkerů souvisejících s NAD+ (NRB) u pacientů začínajících RRT sníženy a zda jsou tyto hladiny ovlivněny HIRRT.

Podobně není známo, zda jsou NAD+ a další NRB odstraněny z krve samotnou RRT.

CÍLE:

Primární cíl: Stanovte hladiny NAD+ a dalších NRB před a po ošetření SLED.

Sekundární cíle: Určete, zda změny v NAD+ a dalších NRB souvisí s výskytem HIRRT. Zjistěte, zda SLED odstraňuje NAD+ a další NRB měřením hladin dialyzátu.

EXPERIMENTÁLNÍ PLÁN: Vyšetřovatelé navrhují prospektivní kohortovou studii proveditelnosti pro měření a srovnání hladin NAD+ a NRB u pacientů s AKI, kteří jsou léčeni SLED na JIP. Vyšetřovatelé konzervativně odhadují, že budou schopni získat 60 pacientů během 2 let. Klinická data a také vzorky krve a moči budou získány před a po SLED až pro 3 po sobě jdoucí ošetření. Budou testovány další vzorky dialyzátu, aby se posoudil rozsah, v jakém jsou NAD+ a NRB odstraněny pomocí SLED.

VÝZNAM: Objasnění role NAD+ nebo NRB při obnově ledvin u pacientů s AKI, kteří vyžadují RRT na JIP, by mohlo vést ke studiím zkoumajícím potenciál sloučenin zvyšujících NAD+ zmírnit HIRRT a zlepšit klinické výsledky, jako je obnovení ledvin k nezávislosti RRT. Tento přístup má méně překážek, než by bylo pro vývoj nové sloučeniny zvyšující NAD+, protože NR se již prodává jako doplněk stravy.