Kriittisesti sairaiden potilaiden munuaiskorvaushoitoon liittyvä mitokondrioiden terveys ja hemodynaaminen epävakaus (MitoHIRRT)

TAUSTA:

Akuutti munuaisvaurio (AKI), joka vaatii munuaiskorvaushoitoa (RRT), vaikuttaa 2 %:iin kaikista sairaalassa olevista potilaista ja 15 %:iin teho-osastolle otetuista. Munuaisten toiminnan palautumattomuus ja siitä johtuva pitkäaikainen dialyysiriippuvuus vaikuttavat syvästi negatiivisesti potilaiden terveyteen ja elämänlaatuun.

Vaikka aktiivihoito on hengenpelastava hoito vaikeaan AKI:hen, aktiivihoitoon liittyvää hemodynaamista epävakautta (HIRRT) esiintyy usein kaikkien tehohoidossa käytettävien aktiivihoitomuotojen aikana. Hitaassa, matalatehoisessa dialyysissä (SLED), Ottawan sairaalassa hemodynaamisesti epävakaille potilaille käytetty aktiivihoitomuoto, HIRRT esiintyy jopa 86 %:ssa hoidoista. HIRRT voi aiheuttaa toistuvan iskemia-reperfuusiovaurion (IRI) potilaiden jo vaurioituneisiin munuaisiin ja voi rajoittaa munuaisten palautumista.

Solutasolla IRI:n jälkeen mitokondrioiden huomattava häviäminen ja toimintahäiriö. Mitokondriot ovat organelleja, jotka toimivat ensisijaisena energialähteenä ylläpitämään solujen toimintaa. Niiden ehtyminen ja toimintahäiriö johtavat AKI:n kehittymiseen fibroosiksi ja rajoittavat munuaisten toiminnan palautumista. Mitokondrioiden terveys riippuu suuresti metaboliitista, jota kutsutaan nikotiiniamidiadeniinidinukleotidiksi (NAD+). Eläintutkimukset ja äskettäinen vaiheen 1 tutkimus viittaavat siihen, että NAD+:n tehostaminen on lupaava strategia sydämen ja munuaisten IRI:n vaimentamiseen. Yhdellä mahdollisella NAD+:n tehosteella, nikotiiniamidiribosidilla (NR), NAD+:n esiasteella, on erinomainen turvallisuusprofiili sen jälkeen, kun sitä on testattu useissa ihmiskokeissa muiden indikaatioiden varalta.

Ryhmämme äskettäin tekemässä systemaattisessa katsauksessa havaittiin, että harvat tutkimukset ovat arvioineet interventioita HIRRT:n lieventämiseksi kriittisesti sairailla potilailla ja ettei yksikään kohdentunut tai arvioinut mitokondrioiden toimintaa. Se, onko mitokondrioiden toiminnan tehostaminen todella lupaava strategia HIRRT:n haittojen lieventämiseksi, riippuu useista tuntemattomista. On vielä selvitettävä, ovatko NAD+:n ja NAD+:aan liittyvien biomarkkerien (NRB:t) lähtötasot alentuneet aktiivihoitohoitoa aloittavilla potilailla ja vaikuttaako HIRRT näihin tasoihin.

Samoin ei tiedetä, poistetaanko NAD+ ja muut NRB:t verestä itse RRT:llä.

TAVOITTEET:

Ensisijainen tavoite: Määritä NAD+- ja muiden NRB-tasot ennen ja jälkeen SLED-hoitoja.

Toissijaiset tavoitteet: Selvitä, liittyvätkö NAD+:n ja muiden NRB:iden muutokset HIRRT:n esiintymiseen. Määritä, poistaako SLED NAD+:n ja muut NRB:t mittaamalla dialysaattitasot.

KOKEELLINEN SUUNNITELMA: Tutkijat ehdottavat prospektiivista toteutettavuuskohorttitutkimusta NAD+- ja NRB-tasojen mittaamiseksi ja vertaamiseksi AKI-potilailla, joita hoidetaan SLED:llä tehohoidossa. Tutkijat arvioivat varovaisesti pystyvänsä palkkaamaan 60 potilasta kahden vuoden aikana. Kliiniset tiedot sekä veri- ja virtsanäytteet saadaan ennen SLED:ää ja sen jälkeen enintään 3 peräkkäisen hoidon aikana. Muita dialysaattinäytteitä testataan sen arvioimiseksi, missä määrin SLED poistaa NAD+:t ja NRB:t.

MERKITYS: NAD+:n tai NRB:n roolin selvittäminen tehohoidossa aktiivihoitoa tarvitsevien AKI-potilaiden munuaisten paranemisessa voi johtaa tutkimuksiin, joissa tutkitaan NAD+:a tehostavien yhdisteiden potentiaalia lieventää HIRRT:tä ja parantaa kliinisiä tuloksia, kuten munuaisten palautumista aktiivihoito-riippumattomuuteen. Tällä lähestymistavalla on vähemmän esteitä kuin uuden NAD+:a tehostavan yhdisteen kehittämiselle, koska NR:ää myydään jo ravintolisänä.