Mitokondriel sundhed og hæmodynamisk ustabilitet relateret til nyreerstatningsterapi hos kritisk syge patienter (MitoHIRRT)

BAGGRUND:

Akut nyreskade (AKI), der kræver nyreudskiftningsterapi (RRT), rammer 2 % af alle indlagte patienter og 15 % af dem, der er indlagt på intensivafdeling. Manglende genopretning af nyrefunktionen og deraf følgende langvarig dialyseafhængighed har en dybt negativ indvirkning på patienternes helbred og livskvalitet.

Mens RRT er livreddende behandling for svær AKI, forekommer hæmodynamisk ustabilitet relateret til RRT (HIRRT) hyppigt under alle former for RRT, der anvendes på intensivafdelingen. Til langsom laveffektiv dialyse (SLED), den RRT-modalitet, der bruges til hæmodynamisk ustabile patienter på Ottawa Hospital, forekommer HIRRT under op til 86 % af behandlingerne. HIRRT kan forårsage gentagne iskæmi-reperfusionsskader (IRI) på patienters allerede skadede nyrer og kan begrænse nyrernes genopretning.

På celleniveau, efter IRI, er der udtalt tab og dysfunktion af mitokondrier. Mitokondrier er de organeller, der tjener som den primære energikilde til at opretholde cellulær funktion. Deres udtømning og dysfunktion resulterer i udviklingen af ​​AKI til fibrose og begrænser genopretning af nyrefunktionen. Mitokondriers sundhed afhænger i høj grad af en metabolit kaldet nikotinamid adenindinukleotid (NAD+). Dyreforsøg og et nyligt fase 1-forsøg tyder på, at boostning af NAD+ er en lovende strategi til at svække hjerte- og nyre-IRI. En potentiel NAD+ booster, nikotinamid ribosid (NR), en NAD+ precursor, har en fremragende sikkerhedsprofil efter at have gennemgået test i flere humane forsøg for andre indikationer.

Vores gruppes seneste systematiske gennemgang viste, at få undersøgelser har vurderet interventioner til at afbøde HIRRT hos kritisk syge patienter, og at ingen målrettede eller vurderede mitokondriefunktion. Hvorvidt boostning af mitokondriel funktion er en virkelig lovende strategi til at afbøde skaderne ved HIRRT afhænger af flere ubekendte. Det skal stadig fastslås, om baseline-niveauer af NAD+ og NAD+-relaterede biomarkører (NRB'er) hos patienter, der starter RRT, er formindsket, og om disse niveauer påvirkes af HIRRT.

Tilsvarende er det ukendt, om NAD+ og anden NRB fjernes fra blodet af RRT selv.

MÅL:

Primært mål: Bestem niveauerne af NAD+ og andre NRB'er før og efter SLED-behandlinger.

Sekundære mål: Bestem, om ændringer i NAD+ og andre NRB'er relaterer sig til forekomsten af ​​HIRRT. Bestem, om SLED fjerner NAD+ og andre NRB'er ved at måle dialysatniveauer.

EKSPERIMENTEL PLAN: Efterforskerne foreslår en prospektiv gennemførlighedskohorteundersøgelse for at måle og sammenligne niveauerne af NAD+ og NRB'er hos AKI-patienter, der behandles med SLED på ICU. Efterforskerne anslår konservativt at kunne rekruttere 60 patienter over 2 år. Kliniske data samt blod- og urinprøver vil blive indhentet før og efter SLED for op til 3 på hinanden følgende behandlinger. Yderligere prøver af dialysat vil blive testet for at vurdere, i hvilket omfang NAD+ og NRB'er cleares af SLED.

BETYDNING: Belysning af NAD+ eller NRB's rolle i nyrernes genopretning af AKI-patienter, der kræver RRT på intensivafdeling, kan føre til undersøgelser, der undersøger NAD+-forstærkende forbindelsers potentiale til at afbøde HIRRT og forbedre kliniske resultater såsom nyregendannelse til RRT-uafhængighed. Denne tilgang har færre barrierer, end der ville være for at udvikle en ny NAD+-forstærkende forbindelse, da NR allerede sælges som et kosttilskud.