Salud mitocondrial e inestabilidad hemodinámica relacionada con la terapia de reemplazo renal en pacientes críticos (MitoHIRRT)

FONDO:

El daño renal agudo (IRA) que requiere terapia de reemplazo renal (TSR) afecta al 2% de todos los pacientes hospitalizados y al 15% de los ingresados ​​en UCI. La no recuperación de la función renal y la consiguiente dependencia de diálisis a largo plazo tiene un impacto profundamente negativo en la salud y la calidad de vida de los pacientes.

Si bien la RRT es un tratamiento que salva vidas para la LRA grave, la inestabilidad hemodinámica relacionada con la RRT (HIRRT) ocurre con frecuencia durante todas las formas de RRT utilizadas en la UCI. Para la diálisis lenta de baja eficiencia (SLED, por sus siglas en inglés), la modalidad de RRT utilizada para pacientes hemodinámicamente inestables en el Hospital de Ottawa, la HIRRT ocurre hasta en el 86 % de los tratamientos. La HIRRT puede causar una lesión por isquemia-reperfusión repetitiva (IRI) en los riñones ya lesionados de los pacientes y puede limitar la recuperación de los riñones.

A nivel celular, después de la IRI, hay una pérdida y disfunción pronunciada de las mitocondrias. Las mitocondrias son los orgánulos que sirven como fuente primaria de energía para mantener la función celular. Su agotamiento y disfunción da como resultado la evolución de AKI a fibrosis y limita la recuperación de la función renal. La salud de las mitocondrias depende en gran medida de un metabolito llamado nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). Los estudios en animales y un ensayo de fase 1 reciente sugieren que potenciar NAD+ es una estrategia prometedora para atenuar la IRI cardíaca y renal. Un potenciador potencial de NAD+, el ribósido de nicotinamida (NR), un precursor de NAD+, tiene un excelente perfil de seguridad después de haber sido probado en múltiples ensayos en humanos para otras indicaciones.

La revisión sistemática reciente de nuestro grupo encontró que pocos estudios han evaluado las intervenciones para mitigar la HIRRT en pacientes en estado crítico y que ninguno se centró o evaluó la función mitocondrial. Si impulsar la función mitocondrial es una estrategia verdaderamente prometedora para mitigar los daños de HIRRT depende de varias incógnitas. Queda por determinar si los niveles basales de NAD+ y biomarcadores relacionados con NAD+ (NRB) en pacientes que inician TRS están disminuidos y si estos niveles se ven afectados por HIRRT.

Del mismo modo, se desconoce si el propio RRT elimina NAD+ y otros NRB de la sangre.

OBJETIVOS:

Objetivo principal: Determinar los niveles de NAD+ y otros NRB antes y después de los tratamientos con SLED.

Objetivos secundarios: determinar si los cambios en NAD+ y otros NRB se relacionan con la aparición de HIRRT. Determine si SLED elimina NAD+ y otros NRB midiendo los niveles de dializado.

PLAN EXPERIMENTAL: Los investigadores proponen un estudio de cohorte prospectivo de factibilidad para medir y comparar los niveles de NAD+ y NRB en pacientes con LRA que son tratados con SLED en la UCI. Los investigadores calculan de manera conservadora que pueden reclutar a 60 pacientes durante 2 años. Se obtendrán datos clínicos, así como muestras de sangre y orina antes y después del SLED para hasta 3 tratamientos consecutivos. Se analizarán muestras adicionales de dializado para evaluar hasta qué punto SLED elimina NAD+ y NRB.

IMPORTANCIA: Esclarecer el papel de NAD+ o NRB en la recuperación renal de los pacientes con LRA que requieren TRR en la UCI podría conducir a estudios que examinen el potencial de los compuestos potenciadores de NAD+ para mitigar la HIRRT y mejorar los resultados clínicos, como la recuperación renal hasta la independencia de la TRR. Este enfoque tiene menos barreras de las que habría para desarrollar un nuevo compuesto potenciador de NAD+, ya que el NR ya se vende como complemento alimenticio.