Mitochondriale gezondheid en hemodynamische instabiliteit in verband met nierfunctievervangende therapie bij ernstig zieke patiënten (MitoHIRRT)

ACHTERGROND:

Acuut nierletsel (AKI) waarvoor nierfunctievervangende therapie (RRT) nodig is, treft 2% van alle gehospitaliseerde patiënten en 15% van degenen die op de IC worden opgenomen. Het niet herstellen van de nierfunctie en de daaruit voortvloeiende langdurige afhankelijkheid van dialyse heeft een zeer negatieve invloed op de gezondheid en kwaliteit van leven van patiënten.

Hoewel RRT een levensreddende behandeling is voor ernstige AKI, komt hemodynamische instabiliteit gerelateerd aan RRT (HIRRT) vaak voor tijdens alle vormen van RRT die op de IC worden gebruikt. Voor trage dialyse met lage efficiëntie (SLED), de RRT-modaliteit die wordt gebruikt voor hemodynamisch onstabiele patiënten in het Ottawa Hospital, komt HIRRT voor tijdens maximaal 86% van de behandelingen. HIRRT kan herhaaldelijk ischemie-reperfusieletsel (IRI) veroorzaken aan de reeds beschadigde nieren van patiënten en kan het herstel van de nieren beperken.

Op cellulair niveau, na IRI, is er een uitgesproken verlies en disfunctie van mitochondriën. Mitochondria zijn de organellen die dienen als de primaire energiebron om de cellulaire functie te behouden. Hun uitputting en disfunctie resulteert in de evolutie van AKI naar fibrose en beperkt het herstel van de nierfunctie. De gezondheid van mitochondriën hangt sterk af van een metaboliet genaamd nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Dierstudies en een recente fase 1-studie suggereren dat het stimuleren van NAD+ een veelbelovende strategie is om hart- en nier-IRI te verminderen. Eén potentiële NAD+-booster, nicotinamide-riboside (NR), een NAD+-precursor, heeft een uitstekend veiligheidsprofiel nadat het is getest in meerdere proeven bij mensen voor andere indicaties.

Uit de recente systematische review van onze groep bleek dat maar weinig onderzoeken interventies hebben beoordeeld om HIRRT bij ernstig zieke patiënten te verminderen en dat geen enkele gericht was op of beoordeelde mitochondriale functie. Of het stimuleren van de mitochondriale functie echt een veelbelovende strategie is om de schade van HIRRT te verminderen, hangt af van verschillende onbekende factoren. Het moet nog worden bepaald of de basislijnniveaus van NAD+ en NAD+-gerelateerde biomarkers (NRB's) bij patiënten die met RRT beginnen, zijn verminderd en of deze niveaus worden beïnvloed door HIRRT.

Evenzo is het niet bekend of NAD+ en andere NRB door RRT zelf uit het bloed worden verwijderd.

DOELSTELLINGEN:

Primaire doelstelling: Bepaal de niveaus van NAD+ en andere NRB's voor en na SLED-behandelingen.

Secundaire doelstellingen: bepalen of veranderingen in NAD+ en andere NRB's verband houden met het optreden van HIRRT. Bepaal of SLED NAD+ en andere NRB's verwijdert door dialysaatniveaus te meten.

EXPERIMENTEEL PLAN: De onderzoekers stellen een prospectieve haalbaarheidscohortstudie voor om de niveaus van NAD+ en NRB's te meten en te vergelijken bij AKI-patiënten die worden behandeld met SLED op de ICU. De onderzoekers schatten conservatief in dat ze in 2 jaar tijd 60 patiënten konden rekruteren. Klinische gegevens, evenals bloed- en urinemonsters zullen voor en na de SLED worden verkregen voor maximaal 3 opeenvolgende behandelingen. Aanvullende dialysaatmonsters zullen worden getest om te beoordelen in hoeverre NAD+ en NRB's door SLED worden geklaard.

BETEKENIS: Het ophelderen van de rol van NAD+ of NRB bij het nierherstel van AKI-patiënten die RRT op de IC nodig hebben, zou kunnen leiden tot onderzoeken naar het potentieel van NAD+-stimulerende verbindingen om HIRRT te verminderen en klinische resultaten te verbeteren, zoals nierherstel tot RRT-onafhankelijkheid. Deze aanpak heeft minder barrières dan er zouden zijn voor het ontwikkelen van een nieuwe NAD+-stimulerende verbinding, aangezien NR al wordt verkocht als voedingssupplement.