Mitochondriale Gesundheit und hämodynamische Instabilität im Zusammenhang mit der Nierenersatztherapie bei kritisch kranken Patienten (MitoHIRRT)

HINTERGRUND:

Eine akute Nierenschädigung (AKI), die eine Nierenersatztherapie (RRT) erfordert, betrifft 2 % aller Krankenhauspatienten und 15 % der auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten. Die fehlende Wiederherstellung der Nierenfunktion und die daraus resultierende langfristige Dialyseabhängigkeit wirken sich äußerst negativ auf die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten aus.

Während RRT eine lebensrettende Behandlung für schweres AKI ist, kommt es bei allen auf der Intensivstation eingesetzten RRT-Formen häufig zu einer mit RRT verbundenen hämodynamischen Instabilität (HIRRT). Bei der langsamen Low-Efficiency-Dialyse (SLED), der RRT-Modalität, die im Ottawa Hospital für hämodynamisch instabile Patienten verwendet wird, tritt HIRRT bei bis zu 86 % der Behandlungen auf. HIRRT kann zu einer wiederholten Ischämie-Reperfusionsschädigung (IRI) der bereits geschädigten Nieren des Patienten führen und die Genesung der Nieren einschränken.

Auf zellulärer Ebene kommt es nach IRI zu einem ausgeprägten Verlust und einer Funktionsstörung der Mitochondrien. Mitochondrien sind die Organellen, die als primäre Energiequelle zur Aufrechterhaltung der Zellfunktion dienen. Ihre Erschöpfung und Funktionsstörung führt zur Entwicklung von AKI zu Fibrose und schränkt die Wiederherstellung der Nierenfunktion ein. Die Gesundheit der Mitochondrien hängt stark von einem Metaboliten namens Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) ab. Tierstudien und eine aktuelle Phase-1-Studie legen nahe, dass die Steigerung von NAD+ eine vielversprechende Strategie zur Abschwächung der Herz- und Nieren-IRI ist. Ein potenzieller NAD+-Booster, Nicotinamid-Ribosid (NR), ein NAD+-Vorläufer, weist ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf, nachdem er in mehreren Humanstudien für andere Indikationen getestet wurde.

Die kürzlich von unserer Gruppe durchgeführte systematische Überprüfung ergab, dass nur wenige Studien Interventionen zur Linderung von HIRRT bei kritisch kranken Patienten bewertet haben und dass keine auf die Mitochondrienfunktion abzielte oder diese bewertete. Ob die Steigerung der Mitochondrienfunktion wirklich eine vielversprechende Strategie zur Minderung der Schäden von HIRRT ist, hängt von mehreren Unbekannten ab. Es muss noch ermittelt werden, ob die Ausgangswerte von NAD+ und NAD+-bezogenen Biomarkern (NRBs) bei Patienten, die mit einer RRT beginnen, verringert sind und ob diese Werte durch HIRRT beeinflusst werden.

Ebenso ist nicht bekannt, ob NAD+ und andere NRB durch RRT selbst aus dem Blut entfernt werden.

ZIELE:

Hauptziel: Bestimmen Sie die Konzentrationen von NAD+ und anderen NRBs vor und nach SLED-Behandlungen.

Sekundäre Ziele: Bestimmen Sie, ob Änderungen von NAD+ und anderen NRBs mit dem Auftreten von HIRRT zusammenhängen. Bestimmen Sie, ob SLED NAD+ und andere NRBs entfernt, indem Sie den Dialysatspiegel messen.

EXPERIMENTELLER PLAN: Die Forscher schlagen eine prospektive Machbarkeitskohortenstudie zur Messung und zum Vergleich der NAD+- und NRB-Spiegel bei AKI-Patienten vor, die auf der Intensivstation mit SLED behandelt werden. Die Forscher schätzen konservativ, dass sie über einen Zeitraum von zwei Jahren 60 Patienten rekrutieren können. Klinische Daten sowie Blut- und Urinproben werden vor und nach der SLED für bis zu 3 aufeinanderfolgende Behandlungen erhoben. Zusätzliche Dialysatproben werden getestet, um festzustellen, inwieweit NAD+ und NRBs durch SLED beseitigt werden.

BEDEUTUNG: Die Aufklärung der Rolle von NAD+ oder NRB bei der Nierenwiederherstellung von AKI-Patienten, die eine RRT auf der Intensivstation benötigen, könnte zu Studien führen, die das Potenzial von NAD+-verstärkenden Verbindungen untersuchen, HIRRT zu mildern und klinische Ergebnisse wie die Nierenwiederherstellung bis hin zur RRT-Unabhängigkeit zu verbessern. Bei diesem Ansatz gibt es weniger Hürden als bei der Entwicklung einer neuen NAD+-steigernden Verbindung, da NR bereits als Nahrungsergänzungsmittel verkauft wird.