Saúde Mitocondrial e Instabilidade Hemodinâmica Relacionada à Terapia de Substituição Renal em Pacientes Críticos (MitoHIRRT)

FUNDO:

A lesão renal aguda (LRA) que requer terapia renal substitutiva (TRS) afeta 2% de todos os pacientes hospitalizados e 15% daqueles internados em UTI. A não recuperação da função renal e consequente dependência de diálise a longo prazo, tem um impacto profundamente negativo na saúde e na qualidade de vida dos doentes.

Embora a TRS seja um tratamento que salva vidas para LRA grave, a instabilidade hemodinâmica relacionada à TRS (HIRRT) ocorre com frequência durante todas as formas de TRS usadas na UTI. Para diálise lenta de baixa eficiência (SLED), a modalidade de TRS usada para pacientes hemodinamicamente instáveis ​​no The Ottawa Hospital, HIRRT ocorre durante até 86% dos tratamentos. A HIRRT pode causar lesões repetidas de isquemia-reperfusão (IRI) nos rins já lesionados dos pacientes e pode limitar a recuperação renal.

A nível celular, após a IRI, ocorre acentuada perda e disfunção das mitocôndrias. As mitocôndrias são as organelas que servem como fonte primária de energia para manter a função celular. Sua depleção e disfunção resultam na evolução da LRA para fibrose e limitam a recuperação da função renal. A saúde das mitocôndrias depende muito de um metabólito chamado nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+). Estudos em animais e um estudo recente de fase 1 sugerem que aumentar o NAD+ é uma estratégia promissora para atenuar a IRI cardíaca e renal. Um reforço potencial de NAD+, o ribosídeo de nicotinamida (NR), um precursor de NAD+, tem um excelente perfil de segurança após ter passado por testes em vários testes em humanos para outras indicações.

A recente revisão sistemática do nosso grupo constatou que poucos estudos avaliaram intervenções para mitigar HIRRT em pacientes gravemente enfermos e que nenhum objetivou ou avaliou a função mitocondrial. Se o aumento da função mitocondrial é realmente uma estratégia promissora para mitigar os danos da HIRRT depende de várias incógnitas. Resta determinar se os níveis basais de NAD+ e biomarcadores relacionados a NAD+ (NRBs) em pacientes iniciando TRS diminuem e se esses níveis são afetados por HIRRT.

Da mesma forma, não se sabe se o NAD+ e outros NRB são removidos do sangue pelo próprio RRT.

OBJETIVOS:

Objetivo primário: Determinar os níveis de NAD+ e outros NRBs antes e depois dos tratamentos com SLED.

Objetivos secundários: Determinar se as alterações no NAD+ e outros NRBs estão relacionadas à ocorrência de HIRRT. Determine se o SLED remove NAD+ e outros NRBs medindo os níveis de dialisato.

PLANO EXPERIMENTAL: Os investigadores propõem um estudo prospectivo de coorte de viabilidade para medir e comparar os níveis de NAD+ e NRBs em pacientes com IRA tratados com SLED na UTI. Os investigadores estimam de forma conservadora a capacidade de recrutar 60 pacientes ao longo de 2 anos. Dados clínicos, bem como amostras de sangue e urina serão obtidos pré e pós-SLED para até 3 tratamentos consecutivos. Amostras adicionais de dialisato serão testadas para avaliar até que ponto NAD+ e NRBs são eliminados por SLED.

SIGNIFICADO: Esclarecer o papel de NAD+ ou NRB na recuperação renal de pacientes com LRA que requerem RRT na UTI pode levar a estudos que examinem o potencial dos compostos de aumento de NAD+ para mitigar HIRRT e melhorar os resultados clínicos, como recuperação renal para independência de RRT. Essa abordagem tem menos barreiras do que haveria para o desenvolvimento de um novo composto de reforço de NAD+, pois a NR já é vendida como suplemento alimentar.