Mitokondriell helse og hemodynamisk ustabilitet relatert til nyreerstatningsterapi hos kritisk syke pasienter (MitoHIRRT)

BAKGRUNN:

Akutt nyreskade (AKI) som krever nyreerstatningsterapi (RRT) rammer 2 % av alle sykehuspasienter og 15 % av de innlagt på intensivavdelingen. Ikke-gjenoppretting av nyrefunksjon og påfølgende langvarig dialyseavhengighet har en dyptgående negativ innvirkning på pasientenes helse og livskvalitet.

Mens RRT er livreddende behandling for alvorlig AKI, forekommer hemodynamisk ustabilitet relatert til RRT (HIRRT) ofte under alle former for RRT som brukes på intensivavdelingen. For langsom laveffektiv dialyse (SLED), RRT-modaliteten som brukes for hemodynamisk ustabile pasienter ved Ottawa Hospital, forekommer HIRRT under opptil 86 % av behandlingene. HIRRT kan forårsake repeterende iskemi-reperfusjonsskade (IRI) på pasienters allerede skadde nyrer og kan begrense nyregjenoppretting.

På cellenivå, etter IRI, er det uttalt tap og dysfunksjon av mitokondrier. Mitokondrier er organellene som tjener som den primære energikilden for å opprettholde cellulær funksjon. Deres utarming og dysfunksjon resulterer i utviklingen av AKI til fibrose og begrenser utvinningen av nyrefunksjonen. Helsen til mitokondrier avhenger i stor grad av en metabolitt kalt nikotinamid adenindinukleotid (NAD+). Dyrestudier og en fersk fase 1-studie tyder på at å øke NAD+ er en lovende strategi for å dempe hjerte- og nyre-IRI. En potensiell NAD+ booster, nikotinamid ribosid (NR), en NAD+ forløper, har en utmerket sikkerhetsprofil etter å ha gjennomgått testing i flere humane studier for andre indikasjoner.

Vår gruppes siste systematiske gjennomgang fant at få studier har vurdert intervensjoner for å dempe HIRRT hos kritisk syke pasienter, og at ingen målrettet eller vurdert mitokondriell funksjon. Hvorvidt å øke mitokondriell funksjon er en virkelig lovende strategi for å redusere skadene av HIRRT avhenger av flere ukjente. Det gjenstår å fastslå om baseline-nivåer av NAD+ og NAD+-relaterte biomarkører (NRB) hos pasienter som starter RRT er redusert, og om disse nivåene påvirkes av HIRRT.

Tilsvarende er det ukjent om NAD+ og andre NRB fjernes fra blodet av RRT selv.

MÅL:

Primært mål: Bestem nivåene av NAD+ og andre NRB før og etter SLED-behandlinger.

Sekundære mål: Bestem om endringer i NAD+ og andre NRBer er relatert til forekomsten av HIRRT. Bestem om SLED fjerner NAD+ og andre NRBer ved å måle dialysatnivåer.

EKSPERIMENTELL PLAN: Etterforskerne foreslår en prospektiv gjennomførbarhetskohortstudie for å måle og sammenligne nivåene av NAD+ og NRB hos AKI-pasienter som behandles med SLED på intensivavdeling. Etterforskerne anslår konservativt å kunne rekruttere 60 pasienter over 2 år. Kliniske data, samt blod- og urinprøver vil bli innhentet før og etter SLED for opptil 3 påfølgende behandlinger. Ytterligere prøver av dialysat vil bli testet for å vurdere i hvilken grad NAD+ og NRB-er fjernes av SLED.

BETYDNING: Å belyse rollen til NAD+ eller NRB i nyreutvinningen til AKI-pasienter som trenger RRT på intensivavdelingen kan føre til studier som undersøker NAD+-forsterkende forbindelsers potensiale for å dempe HIRRT og forbedre kliniske utfall som nyregjenoppretting til RRT-uavhengighet. Denne tilnærmingen har færre barrierer enn det ville vært for å utvikle en ny NAD+-forsterkende forbindelse ettersom NR allerede selges som et kosttilskudd.