Mitokondriális egészség és hemodinamikai instabilitás a kritikus állapotú betegek vesepótló terápiájával kapcsolatban (MitoHIRRT)

HÁTTÉR:

A vesepótló terápiát (RRT) igénylő akut vesekárosodás (AKI) az összes kórházi beteg 2%-át és az intenzív osztályra felvett betegek 15%-át érinti. A veseműködés helyreállításának elmaradása és az ebből következő hosszú távú dialízis-függőség súlyosan negatív hatással van a betegek egészségére és életminőségére.

Míg az RRT a súlyos AKI életmentő kezelése, az RRT-vel kapcsolatos hemodinamikai instabilitás (HIRRT) gyakran előfordul az intenzív osztályon alkalmazott RRT valamennyi formája során. A lassú, alacsony hatásfokú dialízis (SLED) esetében az Ottawai Kórházban hemodinamikailag instabil betegeknél alkalmazott RRT módszer, a HIRRT a kezelések 86%-ában fordul elő. A HIRRT ismétlődő ischaemia-reperfúziós sérülést (IRI) okozhat a betegek már sérült veséjében, és korlátozhatja a vese helyreállítását.

Sejtszinten az IRI után a mitokondriumok kifejezett elvesztése és működési zavara figyelhető meg. A mitokondriumok azok az organellumok, amelyek elsődleges energiaforrásként szolgálnak a sejtek működésének fenntartásához. Kimerülésük és működési zavaruk az AKI fibrózissá válását eredményezi, és korlátozza a veseműködés helyreállítását. A mitokondriumok egészsége nagymértékben függ a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) nevű metabolittól. Állatkísérletek és egy közelmúltbeli 1. fázisú vizsgálat azt sugallja, hogy a NAD+ fokozása ígéretes stratégia a szív- és vese IRI csillapítására. Az egyik lehetséges NAD+ emlékeztető, a nikotinamid-ribozid (NR), egy NAD+ prekurzor, kiváló biztonsági profillal rendelkezik, miután több humán kísérletben is tesztelték más indikációkra.

Csoportunk közelmúltbeli szisztematikus áttekintése megállapította, hogy kevés tanulmány értékelte a kritikus állapotú betegek HIRRT-jének csökkentését célzó beavatkozásokat, és egyik sem célozta vagy értékelte a mitokondriális funkciót. Az, hogy a mitokondriális funkció fokozása valóban ígéretes stratégia-e a HIRRT ártalmainak mérséklésére, számos ismeretlentől függ. Továbbra is meg kell határozni, hogy a NAD+ és a NAD+-hoz kapcsolódó biomarkerek (NRB) kiindulási szintjei csökkennek-e az RRT-t kezdődő betegeknél, és hogy ezeket a szinteket befolyásolja-e a HIRRT.

Hasonlóképpen nem ismert, hogy a NAD+-t és más NRB-t maga az RRT eltávolítja-e a vérből.

CÉLKITŰZÉSEK:

Elsődleges cél: A NAD+ és más NRB-k szintjének meghatározása a SLED kezelések előtt és után.

Másodlagos célok: Annak meghatározása, hogy a NAD+ és más NRB-k változásai összefüggésben állnak-e a HIRRT előfordulásával. A dializátum szintjének mérésével határozza meg, hogy a SLED eltávolítja-e a NAD+-t és más NRB-ket.

KÍSÉRLETI TERV: A kutatók prospektív megvalósíthatósági kohorsz tanulmányt javasolnak a NAD+ és az NRB-szintek mérésére és összehasonlítására az intenzív osztályon SLED-vel kezelt AKI-s betegekben. A kutatók óvatos becslése szerint két év alatt 60 beteget tudnak toborozni. A klinikai adatokat, valamint a vér- és vizeletmintákat a SLED előtt és után gyűjtik, legfeljebb 3 egymást követő kezelés során. További dializátummintákat fognak tesztelni annak felmérésére, hogy a NAD+ és az NRB-ket milyen mértékben tisztítja a SLED.

JELENTŐSÉG: A NAD+ vagy az NRB szerepének tisztázása az intenzív osztályon RRT-t igénylő AKI-s betegek vesegyógyulásában olyan tanulmányokhoz vezethet, amelyek megvizsgálják a NAD+-t fokozó vegyületek potenciálját a HIRRT mérséklésére és a klinikai eredmények javítására, például a vese felépülésére az RRT-függetlenségig. Ennek a megközelítésnek kevesebb akadálya van, mint egy új NAD+-fokozó vegyület kifejlesztésének, mivel az NR-t már táplálék-kiegészítőként értékesítik.