Mitokondriell hälsa och hemodynamisk instabilitet relaterad till njurersättningsterapi hos kritiskt sjuka patienter (MitoHIRRT)

BAKGRUND:

Akut njurskada (AKI) som kräver njurersättningsterapi (RRT) drabbar 2 % av alla sjukhuspatienter och 15 % av de som tas in på intensivvårdsavdelningen. Bristande återhämtning av njurfunktionen och därav följande långvarigt dialysberoende har en djupgående negativ inverkan på patienternas hälsa och livskvalitet.

Medan RRT är livräddande behandling för svår AKI, förekommer hemodynamisk instabilitet relaterad till RRT (HIRRT) ofta under alla former av RRT som används på intensivvårdsavdelningen. För långsam lågeffektiv dialys (SLED), RRT-modaliteten som används för hemodynamiskt instabila patienter på Ottawa Hospital, inträffar HIRRT under upp till 86 % av behandlingarna. HIRRT kan orsaka upprepad ischemi-reperfusionsskada (IRI) på patienters redan skadade njurar och kan begränsa återhämtningen av njurarna.

På cellnivå, efter IRI, finns det uttalad förlust och dysfunktion av mitokondrier. Mitokondrier är de organeller som fungerar som den primära energikällan för att upprätthålla cellulär funktion. Deras utarmning och dysfunktion resulterar i utvecklingen av AKI till fibros och begränsar återhämtningen av njurfunktionen. Hälsan hos mitokondrier beror mycket på en metabolit som kallas nikotinamidadenindinukleotid (NAD+). Djurstudier och en nyligen genomförd fas 1-studie tyder på att förstärkning av NAD+ är en lovande strategi för att dämpa hjärt- och njur-IRI. En potentiell NAD+-booster, nikotinamidribosid (NR), en NAD+-prekursor, har en utmärkt säkerhetsprofil efter att ha genomgått tester i flera mänskliga försök för andra indikationer.

Vår grupps senaste systematiska genomgång fann att få studier har utvärderat interventioner för att mildra HIRRT hos kritiskt sjuka patienter och att ingen riktade eller utvärderade mitokondriell funktion. Huruvida att öka mitokondriell funktion är en verkligt lovande strategi för att lindra skadorna av HIRRT beror på flera okända faktorer. Det återstår att fastställa om baslinjenivåerna av NAD+ och NAD+-relaterade biomarkörer (NRB) hos patienter som börjar RRT minskar och om dessa nivåer påverkas av HIRRT.

På samma sätt är det okänt om NAD+ och annan NRB tas bort från blodet av RRT själv.

MÅL:

Primärt mål: Bestäm nivåerna av NAD+ och andra NRB före och efter SLED-behandlingar.

Sekundära mål: Bestäm om förändringar i NAD+ och andra NRB:er relaterar till förekomsten av HIRRT. Bestäm om SLED tar bort NAD+ och andra NRB genom att mäta dialysatnivåer.

EXPERIMENTELL PLAN: Utredarna föreslår en prospektiv genomförbarhetskohortstudie för att mäta och jämföra nivåerna av NAD+ och NRB hos AKI-patienter som behandlas med SLED på ICU. Utredarna uppskattar försiktigt att de kan rekrytera 60 patienter under 2 år. Kliniska data, såväl som blod- och urinprov kommer att erhållas före och efter SLED för upp till 3 på varandra följande behandlingar. Ytterligare prover av dialysat kommer att testas för att bedöma i vilken utsträckning NAD+ och NRB rensas av SLED.

SIGNIFIKANS: Att klarlägga rollen av NAD+ eller NRB i återhämtningen av njurar hos AKI-patienter som kräver RRT på intensivvårdsavdelning kan leda till studier som undersöker NAD+-förstärkande föreningars potential att mildra HIRRT och förbättra kliniska resultat såsom njuråterhämtning till RRT-oberoende. Detta tillvägagångssätt har färre hinder än det skulle finnas för att utveckla en ny NAD+-förstärkande förening eftersom NR redan säljs som kosttillskott.