Митохондриальное здоровье и гемодинамическая нестабильность, связанные с заместительной почечной терапией у пациентов в критическом состоянии (MitoHIRRT)

ФОН:

Острая почечная недостаточность (ОПП), требующая заместительной почечной терапии (ЗПТ), поражает 2% всех госпитализированных пациентов и 15% госпитализированных в ОИТ. Невосстановление функции почек и, как следствие, длительная зависимость от диализа оказывает крайне негативное влияние на здоровье и качество жизни пациентов.

В то время как ЗПТ является спасающим жизнь лечением тяжелого ОПП, гемодинамическая нестабильность, связанная с ЗПТ (HIRRT), часто возникает во время всех форм ЗПТ, используемых в ОИТ. Для медленного низкоэффективного диализа (SLED), метода ЗПТ, используемого для гемодинамически нестабильных пациентов в больнице Оттавы, HIRRT используется в течение до 86% процедур. HIRRT может вызвать повторяющееся ишемически-реперфузионное повреждение (IRI) уже поврежденных почек пациентов и может ограничить восстановление почек.

На клеточном уровне после ИРИ отмечается выраженная потеря и дисфункция митохондрий. Митохондрии — это органеллы, которые служат основным источником энергии для поддержания клеточной функции. Их истощение и дисфункция приводят к развитию ОПП в фиброз и ограничивают восстановление функции почек. Здоровье митохондрий в значительной степени зависит от метаболита, называемого никотинамидадениндинуклеотидом (НАД+). Исследования на животных и недавнее исследование фазы 1 позволяют предположить, что усиление NAD+ является многообещающей стратегией ослабления сердечной и почечной ИРИ. Один потенциальный бустер NAD+, никотинамидрибозид (NR), предшественник NAD+, имеет превосходный профиль безопасности после прохождения многочисленных испытаний на людях по другим показаниям.

Недавний систематический обзор, проведенный нашей группой, показал, что в нескольких исследованиях оценивались вмешательства, направленные на смягчение последствий HIRRT у пациентов в критическом состоянии, и что ни одно из них не было нацелено или оценивало функцию митохондрий. Является ли усиление митохондриальной функции действительно многообещающей стратегией для смягчения вреда HIRRT, зависит от нескольких неизвестных. Остается определить, снижаются ли исходные уровни NAD+ и связанных с NAD+ биомаркеров (NRB) у пациентов, начинающих ЗПТ, и влияет ли на эти уровни HIRRT.

Точно так же неизвестно, удаляются ли NAD+ и другие NRB из крови при самой ЗПТ.

ЦЕЛИ:

Основная цель: определить уровни NAD+ и других NRB до и после лечения SLED.

Второстепенные цели: определить, связаны ли изменения NAD+ и других NRB с возникновением HIRRT. Определите, удаляет ли SLED NAD+ и другие NRB, измеряя уровни диализата.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПЛАН: Исследователи предлагают провести проспективное когортное исследование для измерения и сравнения уровней NAD+ и NRB у пациентов с ОПП, получающих SLED в отделении интенсивной терапии. Исследователи консервативно оценивают возможность набора 60 пациентов в течение 2 лет. Клинические данные, а также образцы крови и мочи будут получены до и после SLED для трех последовательных процедур. Будут протестированы дополнительные образцы диализата, чтобы оценить, в какой степени NAD+ и NRB удаляются с помощью SLED.

ЗНАЧИМОСТЬ: Выяснение роли NAD+ или NRB в восстановлении почек у пациентов с ОПП, которым требуется ЗПТ в отделении интенсивной терапии, может привести к исследованиям, изучающим потенциал соединений, усиливающих NAD+, для смягчения HIRRT и улучшения клинических исходов, таких как восстановление почек до независимости от ЗПТ. Этот подход имеет меньше препятствий, чем было бы для разработки нового соединения, стимулирующего NAD+, поскольку NR уже продается в качестве пищевой добавки.