Salute mitocondriale e instabilità emodinamica correlata alla terapia sostitutiva renale in pazienti critici (MitoHIRRT)

SFONDO:

Il danno renale acuto (AKI) che richiede terapia renale sostitutiva (RRT) colpisce il 2% di tutti i pazienti ospedalizzati e il 15% di quelli ricoverati in terapia intensiva. Il mancato recupero della funzione renale e la conseguente dipendenza dalla dialisi a lungo termine, ha un impatto profondamente negativo sulla salute e sulla qualità della vita dei pazienti.

Sebbene la RRT sia un trattamento salvavita per l'AKI grave, l'instabilità emodinamica correlata alla RRT (HIRRT) si verifica frequentemente durante tutte le forme di RRT utilizzate in terapia intensiva. Per la dialisi lenta a bassa efficienza (SLED), la modalità RRT utilizzata per i pazienti emodinamicamente instabili all'Ottawa Hospital, l'HIRRT si verifica durante l'86% dei trattamenti. L'HIRRT può causare lesioni ripetute da ischemia-riperfusione (IRI) ai reni già danneggiati dei pazienti e può limitare il recupero renale.

A livello cellulare, dopo l'IRI, vi è una pronunciata perdita e disfunzione dei mitocondri. I mitocondri sono gli organelli che servono come fonte primaria di energia per mantenere la funzione cellulare. Il loro esaurimento e la loro disfunzione determinano l'evoluzione dell'AKI in fibrosi e limitano il recupero della funzione renale. La salute dei mitocondri dipende in gran parte da un metabolita chiamato nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+). Studi sugli animali e un recente studio di fase 1 suggeriscono che l'aumento del NAD+ è una strategia promettente per attenuare l'IRI cardiaco e renale. Un potenziale booster NAD+, il nicotinamide riboside (NR), un precursore NAD+, ha un eccellente profilo di sicurezza dopo essere stato sottoposto a test in più studi sull'uomo per altre indicazioni.

La recente revisione sistematica del nostro gruppo ha rilevato che pochi studi hanno valutato gli interventi per mitigare l'HIRRT nei pazienti critici e che nessuno ha mirato o valutato la funzione mitocondriale. Se il potenziamento della funzione mitocondriale sia davvero una strategia promettente per mitigare i danni dell'HIRRT dipende da diverse incognite. Resta da determinare se i livelli basali di biomarcatori NAD+ e correlati a NAD+ (NRB) nei pazienti che iniziano la RRT sono diminuiti e se questi livelli sono influenzati dall'HIRRT.

Allo stesso modo, non è noto se NAD+ e altri NRB vengano rimossi dal sangue dalla stessa RRT.

OBIETTIVI:

Obiettivo primario: determinare i livelli di NAD+ e di altri NRB prima e dopo i trattamenti SLED.

Obiettivi secondari: determinare se i cambiamenti nel NAD+ e in altri NRB si riferiscono al verificarsi di HIRRT. Determinare se SLED rimuove NAD+ e altri NRB misurando i livelli di dialisato.

PIANO SPERIMENTALE: i ricercatori propongono uno studio di coorte di fattibilità prospettico per misurare e confrontare i livelli di NAD+ e NRB nei pazienti con AKI trattati con SLED in terapia intensiva. I ricercatori stimano prudentemente di poter reclutare 60 pazienti in 2 anni. I dati clinici, così come i campioni di sangue e urina saranno ottenuti prima e dopo SLED per un massimo di 3 trattamenti consecutivi. Saranno testati ulteriori campioni di dializzato per valutare la misura in cui NAD + e NRB vengono eliminati da SLED.

SIGNIFICATO: Chiarire il ruolo di NAD+ o NRB nel recupero renale dei pazienti con AKI che richiedono RRT in terapia intensiva potrebbe portare a studi che esaminano il potenziale dei composti potenzianti NAD+ per mitigare l'HIRRT e migliorare gli esiti clinici come il recupero renale all'indipendenza dalla RRT. Questo approccio ha meno ostacoli di quelli che ci sarebbero per lo sviluppo di un nuovo composto potenziatore di NAD+ poiché NR è già venduto come integratore alimentare.