Piromelatin 20 mg u účastníků s mírnou demencí v důsledku Alzheimerovy choroby

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku 60 85 let (včetně).
• Účastník je ambulantně žijící doma nebo v zařízení pro asistované bydlení a je ochoten absolvovat všechny plánované návštěvy během studie.
• Účastník má studijního partnera (u kterého se neočekává, že by se v průběhu studie změnil), který bude pacienta doprovázet na kliniku a/nebo bude dostupný telefonicky v určených časech, bude sledovat podávání předepsaných léků, kontrolovat minimální denní světlo 2 hodiny požadavek expozice. Studijní partner musí mít podle názoru zkoušejícího dostatečný kontakt s účastníkem, aby mohl plnit výše popsané povinnosti.
• Podepsaný informovaný souhlas od pacienta, který je schopen poskytnout informovaný souhlas podle posouzení zkoušejícího studie
• Podepsaný informovaný souhlas od studijního partnera.
• Splňuje kritéria výzkumu NIA AA pro pravděpodobnou AD (McKhann, Knopman et al. 2011).
• Pacient má jasně zdokumentovanou historii poklesu kognitivních funkcí po dobu nejméně 12 měsíců.
• Pacient má MRI/CT vyšetření provedené do 12 měsíců před screeningem, s nálezy konzistentními s diagnózou AD bez jakýchkoli dalších klinicky významných komorbidních patologií, jak je podrobně uvedeno v příloze 3.
• MMSE skóre 20 26 (včetně) při screeningu a stabilita MMSE - ne více než tříbodová změna při následném screeningu a výchozích návštěvách před randomizací.
• Pacient má při screeningu CDR GS 0,5 1 (mírná demence).
• Pacienti užívající inhibitory acetylcholinesterázy nebo memantin k léčbě AD mohou být zařazeni, pokud pacient užíval takové léky po dobu alespoň 6 měsíců před návštěvou 2 (základní hodnota) a je stabilní na jakékoli dávce během posledních 4 měsíců před výchozí hodnotou, a pokud se neočekává změna dávky během účasti ve studii.
• Pacienti, kteří nedostávají inhibitory acetylcholinesterázy, mohou být zařazeni, ale musí být stabilní bez inhibitorů acetylcholinesterázy po dobu alespoň 3 měsíců před výchozí hodnotou a souhlasit s tím, že nezahájí léčbu během prvních 26 týdnů studie.
• Pacient má při screeningu negativní lékový screening (benzodiazepiny nebo opiáty).
• Pacientky musí mít poslední přirozenou menstruaci ≥ 24 měsíců před screeningem NEBO být chirurgicky sterilní.
• Pacienti mužského pohlaví a jejich manželky/partnerky, které jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce, sestávajících ze 2 forem antikoncepce (alespoň jedna z nich musí být bariérová) počínaje screeningem, po celou dobu studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce NEBO být chirurgicky sterilní.
• Pacienti, kteří užívají léky na nevyloučené souběžné zdravotní stavy, by měli mít před screeningem stabilní dávku alespoň 4 týdny. Pacienti užívající povolená antidepresiva (viz bod 12.9) by měli mít stabilní dávku alespoň 3 měsíce před screeningem a po celou dobu studie
• Pacient má schopnost a odhodlání strávit alespoň 2 hodiny denně vystavením dennímu světlu (nejlépe venku, ale může být u okna, pokud to počasí nebo osobní situace nedovolují).
• Účastník a studijní partner mají schopnost číst a psát v angličtině nebo španělštině a mají sluch, zrak a fyzické schopnosti přiměřené k provádění hodnocení (korektivní pomůcky povoleny).
• Účastník a partner studie jsou plně očkováni proti COVID 19 včetně posilovacích dávek, jak je uvedeno (6 měsíců po druhé dávce).

Kritéria vyloučení:

• Odmítá celogenomový screening na polymorfismus 2:107,510,000-107,540,000 a genotypizaci APOE4.
• Pacient je nositelem polymorfismu 2:107,510,000-107,540,000.
• Pacient má jinou alternativní příčinu demence než AD.
• Minulé nebo nedávné CT nebo MRI skenování nebo zpráva ukazující jakýkoli kortikální infarkt definovaný jako > 1,5 cm3; více než 2 lakunární průrazy definované jako ≤ 1,5 cm3; nebo difuzní onemocnění bílé hmoty), Fazekasovo skóre více než 1 na MRI a počet mikrokrvácení (MCH) > 4 (více podrobností Příloha 3).
• Pacient má známky jakéhokoli klinicky významného neurodegenerativního onemocnění nebo jiných závažných neurologických poruch jiných než AD, jak je podrobně uvedeno v příloze 3,
• Pacient má souběžnou psychiatrickou poruchu, která brání jeho/její účasti ve studii, včetně mimo jiné schizofrenie, bipolárních a příbuzných poruch, poruch souvisejících s užíváním návykových látek během posledních 2 let, těžké deprese atd.
• Pacient má v minulosti za posledních 5 let nekontrolované nebo neléčené kardiovaskulární, endokrinní, gastrointestinální, respirační nebo revmatologické poruchy.
• Pacient má v anamnéze těžké agitovanost a lékařsky léčenou agitovanost.

• Pacient má v anamnéze závažné infekční onemocnění, včetně:

  • Neurosyfilis
  • Meningitida
  • encefalitida
• Pacient má v anamnéze primární nebo recidivující maligní onemocnění, které nebylo v remisi déle než 5 let před screeningovou návštěvou, s výjimkou excidovaného kožního spinocelulárního karcinomu in situ, bazaliomu bez recidiv; a anamnéza intraduktálního karcinomu prsu, karcinomu děložního hrdla in situ nebo karcinomu prostaty in situ resekovaných před 5 lety. (U resekovaného karcinomu prostaty in situ, tj. intraepiteliální neoplazie vysokého stupně, musí mít pacient před screeningem normální prostatický specifický antigen [PSA] a žádné zvýšení PSA od jeho resekční operace).
• Pacient má silnou bolest, která pravděpodobně narušuje spánek (podle názoru zkoušejícího).

• Pacient má jakékoli doprovodné zdokumentované progresivní onemocnění, které by mohlo interferovat s prováděním studie, zejména:

  • Onemocnění jater s aspartátaminotransferázou (AST), alaninaminotransferázou (ALT) nebo gama glutamyltransferázou (GGT) > 3násobek horní hranice normy (ULN)
  • Celkový bilirubin > 3krát ULN
  • Střední korpuskulární objem > 95 µ3 v důsledku chronického alkoholismu
  • Renální selhání s kreatininem < 30 ml/min
• Pacienti, kteří užívají zakázané léky podle Přílohy 2 Viz také část 12.9.
• Nepřetržité užívání benzodiazepinů nebo jiných sedativních hypnotik během 2 týdnů před screeningem (viz bod 12.9).
• Pacient má v anamnéze chronické užívání (více než 3 měsíce nepřetržitého užívání) a zneužívání benzodiazepinů nebo jiných sedativních hypnotik.
• Použití jakéhokoli druhu melatoninu/agonisty melatoninu během 2 týdnů před screeningem (viz bod 12.9).
• Pacient má známou nebo suspektní přecitlivělost na exogenní melatonin nebo agonisty melatoninových receptorů.
• Pacient má klinicky významné abnormální laboratorní nálezy, které nebyly schváleny bezpečnostním technikem studie.
• Pacient má přetrvávající bradykardii (srdeční tep < 50 tepů/min) nebo tachykardii (srdeční tep > 100 tepů/min).
• Pacient má atrioventrikulární blok (typ II/Mobitz II a typ III), vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, dysfunkci sinusového uzlu nebo výrazné prodloužení QTc intervalu (opakovaný průkaz na EKG intervalu QTc > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy při použití Fridericiův vzorec: QTc = QT/odmocnina z RR).
• Pacient má jiná závažná onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla ovlivnit hodnocení pacienta.
• Pacient má neléčený nedostatek B12 a/nebo kyseliny listové.
• Pacient se během 3 měsíců před screeningem zúčastnil klinické studie s jakýmkoliv hodnoceným činidlem. Účastníci jakékoli dřívější klinické studie s monoklonálními protilátkami pro AD nejsou způsobilí dříve než 6 měsíců po poslední návštěvě předchozí studie. Pacienti, kteří v minulosti dostali aktivní vakcínu proti AD, budou vyloučeni.
• Pacient s indexem tělesné hmotnosti (BMI) nad 35 nebo pod 18.
• Vyloučení životního stylu:
• Pacienti, kteří nejsou ochotni omezit příjem alkoholu na méně než 30 g čistého alkoholu denně (viz Příloha 1) a abstinovat po 2000 hodinách v průběhu studie
• Pacienti, kteří nechtějí být vystaveni alespoň 2 hodinám denního světla každý den
• Odchylka od přijaté úrovně dodržování studijního léku (70 % 130 % očekávané spotřeby), jak bylo ověřeno při návštěvě 2 (viz část 12.10)
• Pacienti konzumující více než 7 šálků čaje nebo kávy (nebo ekvivalentní množství kofeinu [650 mg] v jiných kofeinových nápojích) denně
• Pacienti s nepravidelným životním stylem nebo životním stylem (např. pracovníci na směny, pacienti pravděpodobně trpící jet lagem)
• Pacienti s důkazem vážného rizika sebevraždy na základě Columbia-Suicide Severity Rating Scale, tj. aktivní sebevražedné myšlenky s určitým záměrem jednat, s konkrétním plánem nebo bez něj (pozitivní reakce na položky 4 nebo 5 suicidálních představ) v 6. měsíců před screeningem, NEBO s důkazy sebevražedného chování během 2 let před screeningem (pozitivní odpověď na kteroukoli z 5 položek sebevražedného chování (skutečný pokus, přerušený pokus, přerušený pokus, přípravné činy nebo chování}), NEBO kdo , podle názoru vyšetřovatele představují vážné riziko sebevraždy.