Piromelatin 20 mg hos deltakere med mild demens på grunn av Alzheimers sykdom

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen 60 85 år (inklusive).
• Deltakeren er en poliklinisk pasient som bor hjemme eller i et hjelpehjem og er villig til å delta på alle planlagte besøk under studiet.
• Deltakeren har en studiepartner (som ikke forventes å endre seg i løpet av studien) som vil følge pasienten til klinikken, og/eller være tilgjengelig på telefon til fastsatte tider, overvåke administrering av foreskrevne medisiner, kontrollere minimum 2 timers daglig lys eksponeringskrav. Studiepartneren må etter utrederens oppfatning ha nok kontakt med deltakeren til å kunne utføre oppgavene beskrevet ovenfor.
• Signert informert samtykke fra pasienten som har kapasitet til å gi informert samtykke som bedømt av studieutforskeren
• Signert informert samtykke fra studiepartneren.
• Oppfyller NIA AA forskningskriterier for sannsynlig AD (McKhann, Knopman et al. 2011).
• Pasienten har en tydelig dokumentert historie med kognitiv svikt over minst 12 måneder.
• Pasienten har MR/CT-skanning, utført innen 12 måneder før screening, med funn i samsvar med diagnosen AD uten andre klinisk signifikante komorbide patologier som beskrevet i vedlegg 3.
• MMSE-score på 20 26 (inkludert) ved Screening og stabilitet av MMSE - ikke mer enn tre-punktsendring ved påfølgende screening og baseline-besøk før randomisering.
• Pasienten har en CDR GS på 0,5 1 (mild demens) ved screening.
• Pasienter som tar acetylkolinesterasehemmere og/eller memantin for behandling av AD kan bli registrert hvis pasienten har tatt slike medisiner i minst 6 måneder før besøk 2 (Baseline) og er stabil på alle doser de siste 4 månedene før baseline, og dersom dosen ikke forventes å endres under studiedeltakelsen.
• Pasienter som ikke får acetylkolinesterasehemmere kan bli registrert, men må være stabile på acetylkolinesterasehemmere i minst 3 måneder før baseline, og akseptere å ikke starte gjennom de første 26 ukene av studien.
• Pasienten har en negativ medikamentskjerm (benzodiazepiner eller opiater) ved screening.
• Kvinnelige pasienter må ha hatt siste naturlige menstruasjon ≥ 24 måneder før screening ELLER være kirurgisk sterile.
• Mannlige pasienter og deres kvinnelige ektefelle/partnere som er i fertil alder må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder, bestående av 2 former for prevensjon (hvorav minst én må være en barrieremetode) som starter ved screening, gjennom hele studien og i 90 dager etter siste dose, ELLER være kirurgisk steril.
• Pasienter som tar medisiner for ikke-ekskluderte samtidige medisinske tilstander bør ha en stabil dose i minst 4 uker før screening. Pasienter som tar tillatte antidepressiva (se pkt. 12.9) bør ha en stabil dose i minst 3 måneder før screening og gjennom hele studien
• Pasienten har evne og forpliktelse til å tilbringe minst 2 timer per dag eksponert for dagslys (fortrinnsvis ute, men kan være ved siden av et vindu hvis været eller personlig situasjon ikke tillater det).
• Deltaker og studiepartner har evnen til å lese og skrive på engelsk eller spansk og har hørsel, syn og fysiske evner tilstrekkelig til å utføre vurderinger (korrigerende hjelpemidler tillatt).
• Deltaker og studiepartner er fullt vaksinert for COVID 19 inkludert boosterdoser som angitt (6 måneder etter andre dose).

Ekskluderingskriterier:

• Avslår helgenomscreening for 2:107.510.000-107.540.000 polymorfisme og APOE4-genotyping.
• Pasienten er 2:107 510 000-107 540 000 polymorfismebærer.
• Pasienten har en annen alternativ årsak til demens enn AD.
• En tidligere eller nylig CT- eller MR-skanning eller rapport som indikerer et kortikalt infarkt definert som > 1,5 cm3; mer enn 2 lakunære infrakter definert som ≤ 1,5 cm3; eller diffus hvit substans sykdom), Fazekas score på mer enn 1 på MR og antall mikroblødninger (MCH) til å være > 4 (mer detaljer vedlegg 3).
• Pasienten har bevis på en klinisk signifikant nevrodegenerativ sykdom eller andre alvorlige nevrologiske lidelser enn AD som beskrevet i vedlegg 3,
• Pasienten har en samtidig psykiatrisk lidelse som forhindrer hans/hennes deltakelse i forsøket, inkludert, men ikke begrenset til, schizofreni, bipolare og relaterte lidelser, rusforstyrrelser de siste 2 årene, alvorlig depresjon, etc.
• Pasienten har en historie med ukontrollerte eller ubehandlede kardiovaskulære, endokrine, gastrointestinale, respiratoriske eller revmatologiske lidelser i løpet av de siste 5 årene.
• Pasienten har en historie med alvorlig agitasjon og medisinsk behandlet agitasjon.

• Pasienten har en historie med alvorlig infeksjonssykdom, inkludert:

  • Nevrosyfilis
  • Meningitt
  • Encefalitt
• Pasienten har en historie med en primær eller tilbakevendende malign sykdom som ikke har vært i remisjon på > 5 år før screeningbesøket, med unntak av utskåret kutant plateepitelkarsinom in situ, basalcellekarsinom uten tilbakefall; og historie med intraduktal brystkreft, cervical carcinoma in situ eller in situ prostatakreft resekert over 5 år tidligere. (For resekert in situ prostatakreft, dvs. høygradig intraepitelial neoplasi, må pasienten ha et normalt prostataspesifikt antigen [PSA] før screening og ingen økning i PSA siden hans reseksjonsoperasjon).
• Pasienten har sterke smerter som sannsynligvis vil forstyrre søvnen (etter etterforskerens mening).

• Pasienten har en samtidig dokumentert progressiv sykdom som sannsynligvis vil forstyrre gjennomføringen av studien, spesielt:

  • Leversykdom med aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) eller gammaglutamyltransferase (GGT) > 3 ganger øvre normalgrense (ULN)
  • Totalt bilirubin > 3 ganger ULN
  • Gjennomsnittlig korpuskulært volum > 95 µ3 hvis det skyldes kronisk alkoholisme
  • Nyresvikt med kreatinin < 30 ml/min
• Pasienter som tar forbudte medisiner i henhold til vedlegg 2 Se også pkt. 12.9.
• Kontinuerlig bruk av benzodiazepiner eller andre beroligende hypnotika i løpet av 2 uker før screening (se pkt. 12.9).
• Pasienten har en historie med kronisk bruk (mer enn 3 måneder med kontinuerlig bruk) og misbruk av benzodiazepiner eller andre beroligende hypnotika.
• Bruk av enhver form for melatonin/melatoninagonist i løpet av de 2 ukene før screening (se pkt. 12.9).
• Pasienten har kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor eksogene melatonin- eller melatoninreseptoragonister.
• Pasienten har klinisk signifikante unormale laboratoriefunn som ikke er godkjent av studiens sikkerhetsansvarlige.
• Pasienten har vedvarende bradykardi (hjerteslag < 50 bpm) eller takykardi (hjerteslag > 100 bpm).
• Pasienten har atrioventrikulær blokkering (type II/Mobitz II og type III), medfødt langt QT-syndrom, sinusknutedysfunksjon eller en markert forlengelse av QTc-intervallet (gjentatt demonstrasjon i EKG-er av QTc-intervall > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner som bruker Fridericias formel: QTc = QT/kuberot av RR).
• Pasienten har andre alvorlige sykdommer som kan forstyrre pasientvurderingen, mener utrederen.
• Pasienten har ubehandlet B12- og/eller folsyremangel.
• Pasienten har deltatt i en klinisk studie med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 3 måneder før screening. Deltakere i en tidligere klinisk studie med monoklonalt antistoff for AD er ikke kvalifisert før 6 måneder etter siste besøk i forrige studie. Pasienter som tidligere har fått aktiv vaksine mot AD vil bli ekskludert.
• Pasient med en kroppsmasseindeks (BMI) over 35 eller under 18.
• Ekskluderinger av livsstil:
• Pasienter som ikke er villige til å begrense alkoholinntaket til mindre enn 30 g ren alkohol per dag (se vedlegg 1) og å avstå etter 2000 timer gjennom hele studien
• Pasienter som ikke ønsker å bli eksponert for minst 2 timers dagslys hver dag
• Avvik fra det aksepterte nivået for etterlevelse av studiemedisin (70 % 130 % av forventet forbruk) som bekreftet ved besøk 2 (se avsnitt 12.10)
• Pasienter som inntar mer enn 7 kopper te eller kaffe (eller tilsvarende mengde koffein [650 mg] i andre koffeinholdige drikker) per dag
• Pasienter med en uregelmessig livsstil eller livsmønster (f.eks. skiftarbeidere, pasienter som sannsynligvis har jetlag)
• Pasienter med bevis for alvorlig risiko for selvmord basert på Columbia-Suicide Severity Rating Scale, dvs. aktive selvmordstanker med en eller annen intensjon om å handle, med eller uten en spesifikk plan (en positiv respons på selvmordstanker punkt 4 eller 5) i de 6. måneder før screening, ELLER med bevis på selvmordsatferd i de 2 årene før screening (en positiv respons på noen av de 5 selvmordsatferdselementene {faktisk forsøk, avbrutt forsøk, avbrutt forsøk, forberedende handlinger eller atferd}), ELLER som , etter etterforskerens mening utgjør en alvorlig risiko for selvmord.