Onkolytický adenovirus TILT-123 s pembrolizumabem jako léčba rakoviny vaječníků (PROTA)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas(y) účastníkem nebo právním zástupcem před jakýmikoli aktivitami souvisejícími se studiem.
• Žena starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu(ů).
• Histologicky potvrzený karcinom vaječníků (včetně vejcovodu a primárního karcinomu peritonea) rezistentní na platinu (definovaný jako progrese rakoviny do 183 dnů po poslední dávce cisplatiny nebo karboplatiny) nebo refrakterní na platinu (definovaný jako progrese rakoviny do 30 dnů po poslední dávka cisplatiny nebo karboplatiny) rakovina vaječníků, kterou nelze léčit s kurativním záměrem dostupnými terapiemi. Poznámka: Inhibitory poly(ADP)-ribózapolymerázy (PARP) by měly být zváženy, jak je indikováno v klinické praxi, před zařazením do studie.
• Pro lokální injekci viru (intratumorální a/nebo intraperitoneální) musí být k dispozici alespoň jeden nádor (>14 mm v průměru) nebo karcinomatóza.
• Zátěž nemocí musí být hodnotitelná, ale nemusí splňovat RECIST 1.1.

• Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno v následujících hodnotách níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

  A. Hematologické laboratorní hodnoty i. Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1500/µL ii. Krevní destičky: ≥ 100 000/ul iii. Hemoglobin: ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l. Kritéria musí být splněna bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během předchozích 2 týdnů. Účastníci mohou být na stabilní dávce erytropoetinu (≥ přibližně 3 měsíce. iv. Leukocyty (WBC) > 3,0 b. Renální laboratorní hodnoty i. Glomerulární filtrační rychlost (GFR): >60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec). C. Hodnoty jaterních laboratoří i. Celkový bilirubin: ≤1,5 ​​× horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou) ii. Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT): ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

• Pacienti musí být ochotni používat adekvátní formy antikoncepce ze screeningu, během studie a po dobu minimálně 120 dnů po ukončení léčby, v souladu s následujícím:

  i. Ženy ve fertilním věku: Bariérová antikoncepční metoda (t.j. kondom) je nutné používat navíc k jedné z následujících metod: Nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepce (perorální antikoncepční pilulky, implantáty, transdermální náplasti, vaginální kroužky nebo dlouhodobě působící injekce). ii. Ženy, které nejsou ve fertilním věku: Bariérová antikoncepční metoda (tj. je nutné použít kondom).

• Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG)/Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1 při screeningu.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Schopný porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je.

Kritéria vyloučení:

• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) a inhalační a lokální léčba nejsou považovány za formu systémové léčby a jsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Léčeno jakoukoli protirakovinnou terapií během 30 dnů před první injekcí viru. Protirakovinná terapie je definována jako protirakovinná činidla (např. chirurgie, chemoterapie, inhibitory imunitních kontrolních bodů, inhibitory kináz, inhibitory PARP, biologické terapie, hormonální terapie, ozařování atd.). Pokračování v hormonální léčbě nebo užívání látek modifikujících kost (např. bisfosfonát nebo denosumab) je povoleno, pokud je zahájeno nejméně 3 měsíce předtím.
• Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo základní úroveň. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Mohou být způsobilí účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci. Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
• Léčeno předchozí radioterapií, včetně pro paliativní účely, do 2 týdnů od zahájení studijní léčby (před nebo po). Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění bez centrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní omývání. Paliativní záření je povoleno od 15. dne během zkušebního léčebného období, pokud to zkoušející považuje za nutné.
• Léčeno předchozí terapií látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA)-4, superrodina receptoru tumor nekrotizujícího faktoru, člen 4 (OX40), CD137), a tato léčba byla přerušena z důvodu imunitních nežádoucích příhod (irAE) 3. nebo vyššího stupně.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 30 dnů před první injekcí viru. Zkoumaná látka je jakýkoli lék nebo terapie, která v současné době není schválena pro použití u lidí. Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Nekontrolovaná onemocnění srdce nebo cév.
• Anamnéza infarktu myokardu nebo mozkové cévní mozkové příhody během předchozích 12 měsíců před screeningem nebo není dostatečně zotavena ze staršího infarktu nebo mozkové cévní mozkové příhody.
• Těžká jaterní dysfunkce v anamnéze.
• Anamnéza hepatitidy B (definovaná jako HBsAg reaktivní), hepatitidy C (definovaná jako RNA viru hepatitidy C (HCV) [kvalitativní] je detekována) a/nebo HIV. Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B, hepatitidu C a HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Porucha koagulace v anamnéze.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět. Ženy ve fertilním věku, které mají pozitivní těhotenský test v moči (do 72 hodin) před léčbou. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 3 měsíců opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
• Alergie na složky přítomné ve hodnocených léčivých přípravcích (složky jsou uvedeny v protokolu), tzn. těžká hypersenzitivita (≥3. stupně) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Známé kontraindikace pembrolizumabu.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.