Onkolytisk adenovirus TILT-123 med Pembrolizumab som behandling for ovariecancer (PROTA)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret informeret samtykke fra deltageren eller den juridiske repræsentant før eventuelle forsøgsrelaterede aktiviteter.
• Kvinde over 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Histologisk bekræftet ovariecancer (inklusive æggeleder og primær peritoneal cancer) resistent over for platin (defineret som progression af cancer inden for 183 dage efter den seneste dosis af cisplatin eller carboplatin) eller refraktær over for platin (defineret som progression af cancer inden for 30 dage efter seneste dosis af cisplatin eller carboplatin) ovariecancer, som ikke kan behandles med kurativ hensigt med tilgængelige behandlinger. Bemærk: Poly(ADP)-ribosepolymerase (PARP)-hæmmere bør betragtes som indiceret i klinisk praksis, før forsøgsregistrering.
• Mindst én tumor (>14 mm i diameter) eller carcinomatose skal være tilgængelig til lokal virusinjektion (intratumoral og/eller intraperitoneal).
• Sygdomsbyrden skal være evaluerbar, men behøver ikke opfylde RECIST 1.1.

• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende værdier nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

  en. Hæmatologiske laboratorieværdier i. Absolut neutrofiltal (ANC): ≥1500/µL ii. Blodplader: ≥ 100 000/µL iii. Hæmoglobin: ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L. Kriterierne skal opfyldes uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de foregående 2 uger. Deltagerne kan have en stabil dosis af erythropoietin (≥ ca. 3 måneder). iv. Leukocytter (WBC) > 3,0 b. Nyrelaboratorieværdier i. Glomerulær filtreringshastighed (GFR): >60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel). c. Leverlaboratorieværdier i. Total bilirubin: ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN (eksklusive patienter med Gilberts sygdom) ii. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (SGPT): ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)

• Patienter skal være villige til at bruge passende præventionsformer fra screening, under forsøget og i minimum 120 dage efter endt behandling i overensstemmelse med følgende:

  jeg. Kvinder i den fødedygtige alder: Barrierepræventionsmetode (dvs. kondom) skal bruges som supplement til en af ​​følgende metoder: Intrauterin udstyr eller hormonel prævention (p-piller, implantater, depotplastre, vaginale ringe eller langtidsvirkende injektioner). ii. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder: Barrierepræventionsmetode (dvs. kondom) skal bruges.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/World Health Organization (WHO) præstationsscore på 0-1 ved screening.
• Forventet levetid længere end 3 måneder.
• I stand til at forstå og overholde parametre som beskrevet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) og inhalerede og topiske behandlinger betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Behandlet med enhver anti-cancerterapi inden for 30 dage før den første virusinjektion. Anti-cancer-terapi er defineret som anti-cancer-midler (f. kirurgi, kemoterapi, immun-checkpoint-hæmmere, kinase-hæmmere, PARP-hæmmere, biologiske terapier, hormonbehandlinger, stråling osv.). Fortsættelse af hormonbehandling eller brug af knoglemodificerende midler (f. bisphosphonat eller denosumab) er tilladt, hvis det er startet mindst 3 måneder før.
• Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE) på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være kvalificerede. Hvis deltageren fik foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt over proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
• Behandles med en forudgående strålebehandling, herunder til palliative formål, inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen (før eller efter). Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-Centralnervesystemet (CNS) sygdom. Palliativ stråling er tilladt fra dag 15 i forsøgsbehandlingsperioden, hvis det skønnes nødvendigt af investigator.
• Behandlet med en tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen ( CTLA)-4, Tumornekrosefaktorreceptor-superfamilie, medlem 4 (OX40), CD137), og blev afbrudt fra denne behandling på grund af en grad 3 eller højere immunrelaterede bivirkninger (irAE).
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 30 dage før den første virusinjektion. Et forsøgsmiddel er ethvert lægemiddel eller terapi, der i øjeblikket ikke er godkendt til brug hos mennesker. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Ukontrollerede hjerte- eller karsygdomme.
• Anamnese med myokardieinfarkt eller cerebralt slagtilfælde inden for de foregående 12 måneder før screening eller er ikke tilstrækkeligt restitueret efter et ældre infarkt eller cerebralt slagtilfælde.
• Anamnese med alvorlig leverdysfunktion.
• Anamnese med hepatitis B (defineret som HBsAg-reaktiv), Hepatitis C (defineret som hepatitis C-virus (HCV) RNA [kvalitativ] er påvist) og/eller HIV. Ingen test for hepatitis B, hepatitis C og HIV er påkrævet, medmindre det er påbudt af en lokal sundhedsmyndighed.
• Historie om koagulationsforstyrrelse.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide. Kvinder i den fødedygtige alder, som har en positiv uringraviditetstest (inden for 72 timer) før behandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 3 måneder ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
• Allergi over for ingredienser i forsøgslægemidlerne (ingredienser er anført i protokollen), dvs. svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Kendte kontraindikationer for pembrolizumab.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.