Onkolytisches Adenovirus TILT-123 mit Pembrolizumab zur Behandlung von Eierstockkrebs (PROTA)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung(en) des Teilnehmers oder gesetzlichen Vertreters vor allen studienbezogenen Aktivitäten.
• Frau über 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung(en).
• Histologisch bestätigter Eierstockkrebs (einschließlich Eileiter- und primärem Peritonealkrebs), der platinresistent ist (definiert als Progression des Krebses innerhalb von 183 Tagen nach der letzten Cisplatin- oder Carboplatin-Dosis) oder refraktär gegenüber Platin (definiert als Progression des Krebses innerhalb von 30 Tagen nach der letzte Cisplatin- oder Carboplatin-Dosis) Eierstockkrebs, der mit den verfügbaren Therapien nicht in kurativer Absicht behandelt werden kann. Hinweis: Poly(ADP)-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren sollten in Betracht gezogen werden, wenn sie in der klinischen Praxis vor der Aufnahme in die Studie indiziert sind.
• Mindestens ein Tumor (>14 mm Durchmesser) oder Karzinomatose muss für eine lokale Virusinjektion (intratumoral und/oder intraperitoneal) verfügbar sein.
• Die Krankheitslast muss auswertbar sein, muss aber nicht RECIST 1.1 erfüllen.

• Eine ausreichende Organfunktion haben, wie in den folgenden Werten unten definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

  a. Hämatologische Laborwerte i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1500/µl ii. Blutplättchen: ≥ 100.000/µl iii. Hämoglobin: ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l. Die Kriterien müssen ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein. Die Teilnehmer können eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten (≥ ungefähr 3 Monate. iv. Leukozyten (WBC) > 3,0 b. Nierenlaborwerte i. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR): >60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel). c. Hepatische Laborwerte i. Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Krankheit) ii. Aspartat-Aminotransferase (AST) (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT): ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

• Die Patientinnen müssen bereit sein, angemessene Formen der Empfängnisverhütung ab dem Screening, während der Studie und für mindestens 120 Tage nach Ende der Behandlung in Übereinstimmung mit Folgendem anzuwenden:

  ich. Frauen im gebärfähigen Alter: Barriere-Verhütungsmethode (d. h. Kondom) muss zusätzlich zu einer der folgenden Methoden angewendet werden: Intrauterinpessar oder hormonelle Verhütung (orale Kontrazeptiva, Implantate, transdermale Pflaster, Vaginalringe oder Injektionen mit Langzeitwirkung). ii. Frauen ohne gebärfähiges Alter: Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (d. h. Kondom) verwendet werden.

• Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-1 beim Screening.
• Lebenserwartung länger als 3 Monate.
• In der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) sowie inhalative und topische Behandlungen gelten nicht als Form der systemischen Behandlung und sind zulässig.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Behandlung mit einer Krebstherapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Virusinjektion. Eine Antikrebstherapie ist definiert als Antikrebsmittel (z. Chirurgie, Chemotherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren, Kinase-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren, biologische Therapien, Hormontherapien, Bestrahlung usw.). Fortsetzung der Hormontherapie oder Anwendung von knochenmodifizierenden Mitteln (z. Bisphosphonat oder Denosumab) ist erlaubt, wenn mindestens 3 Monate vorher damit begonnen wurde.
• Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AE) aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmende mit endokrin bedingten UE Grad ≤ 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können teilnahmeberechtigt sein. Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
• Behandelt mit einer vorherigen Strahlentherapie, einschließlich zu palliativen Zwecken, innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (vor oder nach). Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig. Palliative Bestrahlung ist ab dem 15. Tag während der Studienbehandlungsphase zulässig, wenn der Prüfarzt dies für notwendig erachtet.
• Behandlung mit einer vorherigen Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen ( CTLA)-4, Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Superfamilie, Mitglied 4 (OX40), CD137) und wurde von dieser Behandlung aufgrund eines immunvermittelten unerwünschten Ereignisses (irAE) von Grad 3 oder höher abgesetzt.
• Derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnimmt oder teilgenommen hat oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Virusinjektion ein Prüfgerät verwendet hat. Ein Prüfpräparat ist jedes Medikament oder jede Therapie, die derzeit nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen ist. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Unkontrollierte Herz- oder Gefäßerkrankungen.
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Hirnschlags innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening oder nicht ausreichend von einem älteren Infarkt oder Hirnschlag erholt.
• Geschichte der schweren Leberfunktionsstörung.
• Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als HBsAg-reaktiv), Hepatitis C (definiert als Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA [qualitativ] nachgewiesen) und/oder HIV. Es sind keine Tests auf Hepatitis B, Hepatitis C und HIV erforderlich, es sei denn, dies wird von einer örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Geschichte der Gerinnungsstörung.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Patientinnen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die vor der Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (innerhalb von 72 Stunden) haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 3 Monate durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
• Allergie gegen Inhaltsstoffe der Prüfpräparate (Inhaltsstoffe sind im Protokoll aufgeführt), d.h. schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Bekannte Kontraindikationen für Pembrolizumab.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.