溶瘤腺病毒 TILT-123 联合派姆单抗治疗卵巢癌 (PROTA)

纳入标准：

• 在任何与试验相关的活动之前，参与者或法定代表签署并注明日期的知情同意书。
• 签署知情同意书之日年满 18 岁的女性。
• 经组织学证实的卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）对铂耐药（定义为在最近一次顺铂或卡铂给药后 183 天内癌症进展）或对铂难治（定义为在给药后 30 天内癌症进展）最近剂量的顺铂或卡铂）卵巢癌，可用现有疗法无法达到治愈目的。 注意：聚 (ADP)-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂应在临床实践中考虑，然后再进行试验。
• 必须至少有一个肿瘤（直径 >14 毫米）或转移癌可用于局部病毒注射（瘤内和/或腹膜内）。
• 疾病负担必须是可评估的，但不需要满足 RECIST 1.1。

• 具有以下值定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。

  一种。血液学实验室值 i。中性粒细胞绝对计数 (ANC)：≥1500/µL ii. 血小板：≥ 100 000/µL iii. 血红蛋白：≥9.0 g/dL 或≥5.6 mmol/L。 必须在前 2 周内没有输注浓缩红细胞 (pRBC) 的情况下满足标准。 参与者可以服用稳定剂量的促红细胞生成素（≥大约 3 个月。 四. 白细胞 (WBC) > 3.0 b. 肾脏实验室值 i。肾小球滤过率 (GFR)：>60 毫升/分钟（Cockcroft-Gault 公式）。 C。 肝脏实验室值 i。 总胆红素：≤1.5 × 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ULN 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者（不包括吉尔伯特病患者） ii. 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT)：≤2.5 × ULN（≤5 × ULN 为肝转移参与者）

• 根据以下规定，患者必须愿意在筛选、试验期间以及治疗结束后至少 120 天内使用适当形式的避孕措施：

  一世。育龄妇女：屏障避孕法（即 除了以下方法之一外，还必须使用避孕套）：宫内节育器或激素避孕（口服避孕药、植入物、透皮贴剂、阴道环或长效注射剂）。 二. 无生育能力的女性：屏障避孕法（即 避孕套）必须使用。

• 筛选时东部肿瘤合作组 (ECOG)/世界卫生组织 (WHO) 的表现得分为 0-1。
• 预期寿命超过3个月。
• 能够理解并遵守协议中概述的参数。

排除标准：

• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）以及吸入和局部治疗不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在第一次病毒注射前 30 天内接受过任何抗癌治疗。 抗癌疗法被定义为抗癌剂（例如 手术、化疗、免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、PARP 抑制剂、生物疗法、激素疗法、放疗等）。 继续激素治疗或使用骨改良剂（例如 如果至少在 3 个月前开始，则允许使用双膦酸盐或狄诺塞麦）。
• 由于先前的治疗，参与者必须已从所有不良事件 (AE) 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 需要治疗或激素替代的内分泌相关 AE ≤ 2 级的参与者可能符合条件。 如果参与者进行了大手术，则在开始研究干预之前，参与者必须从手术和/或手术并发症中充分恢复。
• 在研究治疗开始后 2 周内（之前或之后）接受过既往放疗，包括用于姑息治疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（≤2 周放疗）允许进行 1 周的清除。 如果研究者认为有必要，则在试验治疗期间从第 15 天起允许姑息性放疗。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物治疗，或使用针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如，细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原）的药物治疗（ CTLA)-4，肿瘤坏死因子受体超家族，成员 4 (OX40)，CD137)，并且由于 3 级或更高级别的免疫相关不良事件 (irAE) 而停止治疗。
• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次注射病毒前 30 天内使用过研究设备。 研究药物是目前未批准用于人类的任何药物或疗法。 已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。
• 不受控制的心脏或血管疾病。
• 筛选前 12 个月内有心肌梗塞或脑卒中病史，或未从较旧的梗塞或脑卒中中充分恢复。
• 严重肝功能障碍史。
• 乙型肝炎（定义为 HBsAg 反应性）、丙型肝炎（定义为检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA [定性]）和/或 HIV 的病史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病毒进行检测。
• 凝血障碍史。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。
• 怀孕、哺乳或打算怀孕的女性患者。 治疗前尿妊娠试验（72 小时内）呈阳性的育龄妇女。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 在过去 5 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。
• 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 3 个月没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗在研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰参与者配合研究要求的能力。
• 对研究药物中存在的成分过敏（成分列在方案中），即。 对派姆单抗和/或其任何赋形剂严重超敏反应（≥3 级）。
• pembrolizumab 的已知禁忌症。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。
• 在第一剂研究干预前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。