Lutathera pro léčbu recidivujících nebo progresivních vysoce kvalitních nádorů CNS nebo meningiomů exprimujících SST2A

Všechny subjekty musí splňovat následující kritéria pro zařazení a vyloučení. Nebudou uděleny žádné výjimky. Zobrazovací studie ke stanovení způsobilosti musí být provedeny do tří týdnů před zápisem. Všechna ostatní klinická hodnocení ke stanovení způsobilosti (kromě SST2A IHC) musí být provedena do 7 dnů před zařazením.

1. Screeningová kritéria

   1.1 Diagnóza Pacient musí mít diagnózu primárního tumoru CNS vysokého stupně (jakákoli histopatologická diagnóza, která je WHO stupeň III-IV) nebo meningiom (jakýkoli histologický stupeň), který je recidivující, progresivní nebo refrakterní. Pamatujte, že pacienti s DIPG (na základě radiografické/klinické diagnózy), kteří podstoupili biopsii, budou způsobilí s histologickou diagnózou infiltrujícího gliomu stupně II-IV. Všechny nádory musí být histologicky verifikovány buď v době diagnózy nebo recidivy, s výjimkou pacientů s meningeomem, kteří předtím nepodstoupili biopsii nebo resekci.

   Poznámka: Refrakterní onemocnění je definováno jako přítomnost přetrvávající abnormality na konvenčním zobrazení magnetickou rezonancí, která se dále odlišuje histologií (biopsie nebo vzorek léze) nebo pokročilým zobrazením, NEBO podle určení ošetřujícího lékaře a prodiskutování s primárním zkoušejícím před zařazením.

   1.2 Adekvátní nádorová tkáň před zahájením studie Pacient musí mít k dispozici adekvátní nádorový materiál (z počáteční diagnózy a/nebo recidivy) pro přípravu a interpretaci SST2A IHC. Pacienti s meningeomem, kteří mají k dispozici nádorovou tkáň před zahájením studie, musí tkáň odevzdat; to však není vyžadováno pro způsobilost pro pacienty s meningeomem, pokud nebyla provedena žádná předchozí biopsie/resekce.

   1.3 Předchozí léčba U pacientů se musí po předchozí standardní léčbě jejich nádoru opakovat/progredovat. Poznámka: u meningeomu, atypického meningeomu nebo anaplastického meningeomu musí být provedena alespoň chirurgická resekce nebo ozařování.

   1.4 Souhlas se screeningem Účastník/zákonný zástupce je ochoten podepsat souhlas s depistáží. Souhlas se screeningem je pro analýzu SST2A IHC a pokud existuje důkaz exprese SST2A pomocí IHC, zobrazení DOTATATE PET. Souhlas se screeningem je třeba získat podle institucionálních směrnic. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

2. Kritéria způsobilosti

   • Věk fáze I Pacient musí být ve věku ≥ 4 a < 12 let v době zařazení. Stav onemocnění: Pacienti, kteří se účastní kohorty expanze účinnosti, musí mít dvourozměrně měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rozměrech. Vhodné jsou také pacienti s pouze měřitelným extraneurálním onemocněním.
   • Věk II. fáze Pacientovi musí být v době zápisu ≥ 12 let.

3. Kritéria pro zařazení

   3.1 Proces screeningu

   • Exprese SST2A pomocí IHC (krok 1 procesu dvoufázového screeningu) Pacienti musí mít důkaz o expresi SST2A měřenou pomocí IHC v jejich nádoru, potvrzenou centrálním patologickým přehledem (membranózní barvení, >10% imunoreaktivita nádorových buněk a alespoň slabá intenzita barvení ). To je vyžadováno u všech pacientů, kromě pacientů s meningeomem bez nádorové tkáně před zahájením studie.
   • Absorpce na DOTATATE PET (2. krok 2-krokového screeningového procesu) Podstoupí pouze pacienti, jejichž nádory mají pozitivní expresi SST2A pomocí IHC (tj. kteří projdou krokem 1 2-krokového screeningového procesu) nebo pacienti s meningeomem bez nádorové tkáně před zkouškou potvrzení funkčnosti tohoto dalšího kroku screeningu pomocí zobrazování DOTATATE PET. Pacienti musí vychytat DOTATATE PET/CT alespoň v jedné nádorové lézi (odpovídající známému onemocnění) ekvivalentní Krenningovu skóre ≥2 (potvrzeno centrální radiologickou kontrolou).

   3.2 Předchozí terapie Pacienti se před vstupem do této studie musí zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako ≤ stupeň 1, pokud nejsou definovány v kritériích způsobilosti) ze všech předchozích chemoterapií, imunoterapie, radioterapie nebo jakékoli jiné léčebné modality.

   3.3 Chemoterapie Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové terapie alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu.

   3.4 Vyšetřovací/biologický agent

   ●Biologické nebo zkoumané činidlo (antineoplastikum): Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku zkoumané nebo biologické látky ≥ 7 dní před zařazením do studie.

   U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.

   ●Monoklonální protilátky a látky se známým prodlouženým poločasem: Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky ≥ 28 dní před zařazením do studie.

   3.5 Záření

   Pacienti museli mít poslední zlomek:

   • Kraniospinální ozáření nebo ozáření celého těla nebo ozáření > 50 % pánve > 3 měsíce před zařazením.
   • Fokální ozařování > 4 týdny před zařazením

   3.6 Transplantace kmenových buněk

   Pacient musí být:

   • ≥ 6 měsíců od alogenní transplantace kmenových buněk před zařazením bez známek aktivní reakce štěpu vs.
   • ≥ 3 měsíce od autologní transplantace kmenových buněk před zařazením

   3.7 Růstové faktory Pacientům musí být alespoň 1 týden před zařazením do studie vysazeny všechny růstové faktory tvořící kolonie (např. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin). Pokud pacienti dostávali dlouhodobě působící přípravky, musely uplynout dva týdny.

   3.8 Analogy somatostatinu Pacienti musí být bez dlouhodobě působících analog somatostatinu po dobu alespoň 4 týdnů a bez krátkodobě působících analogů somastatinu (tj. oktreotidu) po dobu alespoň 24 hodin.

   3.9 Neurologický stav

   • Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity, které jsou stabilní minimálně 1 týden před zařazením, zdokumentované podrobným neurologickým vyšetřením.
   • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány.

   3.10 Stav výkonnosti Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) hodnocené do dvou týdnů od zápisu musí být ≥ 50. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

   3.11 Funkce orgánů

   Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, a to jak pro způsobilost k zařazení, tak pro zahájení každého následujícího cyklu Lutathera, jak je definováno níže:

   • Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

     • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109 buněk/l
     • Krevní destičky ≥100 x 109 buněk/l (nepodporované, definováno jako žádná transfuze destiček do 7 dnů)
     • Hemoglobin ≥8 g/dl (může dostávat transfuze)

   • Přiměřená funkce ledvin, jak je definována jako:

     • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) odhadovaná pomocí cystatinu C ≥ 60 ml/min/1,73 m2

     • Sérový kreatinin založený na (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) věk/pohlaví takto:

       1 až < 2 roky: maximální sérový kreatinin 0,6 mg/dl pro muže a ženy. 2 až < 6 let: maximální sérový kreatinin 0,8 mg/dl pro muže a ženy. 6 až < 10 let: maximální sérový kreatinin 1,0 mg/dl pro muže a ženy. 10 až < 13 let: maximální sérový kreatinin 1,2 mg/dl pro muže a ženy. 13 až < 16 let: maximální sérový kreatinin 1,5 mg/dl pro muže a 1,4 mg/dl pro ženy.

       ≥ 16 let: maximální sérový kreatinin 1,7 mg/dl pro muže a 1,4 mg/dl pro ženy.

   • Přiměřená funkce jater, jak je definována jako:

     • Celkový bilirubin ≤ 3násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3krát institucionální ULN
     • Sérový albumin ≥ 2 g/dl
     • Parametry koagulace: INR

   • Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

     • Ejekční frakce ≥ 55 % podle echokardiogramu
     • Elektrolyty v séru (sodík, draslík, chlorid) v rámci ústavních limitů normálu (pacienti mohou být na enterální suplementaci)

   3.12 Kortikosteroidy Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí být na stabilní nebo klesající dávce po dobu nejméně 1 týdne před zařazením do studie, s maximální dávkou dexametazonu 2,5 mg/m2/den.

   3.13 Stav těhotenství Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   3.14 Prevence těhotenství Pacientky ve fertilním věku nebo v potenciálu otce dítěte musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii a po dobu nejméně 7 měsíců po vysazení léku u žen ve fertilním věku a po dobu nejméně 4 měsíce po vysazení léku u mužů s potenciálem otce.

   3.15 Informovaný souhlas Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen souhlasu porozumět a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.

4. Kritéria vyloučení

   4.1 Potvrzené metastatické onemocnění kostní dřeně Pacienti s potvrzeným metastatickým onemocněním kostní dřeně nejsou vhodní.

   4.2 Přítomnost objemného onemocnění Pacienti s objemným onemocněním při zobrazování, jak je popsáno níže, nejsou způsobilí. Ošetřujícím lékařům se doporučuje, aby v případě dotazů nebo obav požadovali rychlou centrální zobrazovací kontrolu k potvrzení splnění těchto kritérií.

   Objemná nemoc je definována jako:

   • Nádor s důkazem klinicky významné uncal herniace nebo posunu střední čáry.
   • Nádor o průměru >5 cm v jednom rozměru na T2/FLAIR.
   • Nádor, který podle názoru výzkumníka lokality vykazuje významný hromadný účinek buď v mozku nebo v páteři.

   Všimněte si, že pacienti s metastatickým nebo multifokálním onemocněním (s výjimkou kostní dřeně) jsou způsobilí, pokud žádná místa onemocnění nesplňují výše uvedená kritéria pro objemné onemocnění.

   4.3 Kojení Kojící matky jsou z této studie vyloučeny. Existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí po léčbě matek Lutatherou.

   4.4 Souběžné onemocnění

   • Pacienti s anamnézou jakékoli jiné malignity, kromě pacientů se sekundárním mozkovým nádorem, pokud byla předchozí malignita pacienta v remisi po dobu alespoň 5 let od ukončení léčby.
   • Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by zasahovat do studijních postupů nebo výsledků.
   • Pacienti s diabetem I. typu.

   4.5 Souběžná léčiva

   • Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii, nejsou způsobilí.
   • Předchozí nebo současná léčba 177Lu-DOTATATE/TOC nebo 90Y-DOTATATE/TOC.

   4.6 Vězni budou z této studie vyloučeni.

   4.7 Neschopnost zúčastnit se: Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy, získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo dodržovat plán podávání léků, jiné postupy studie a studijní omezení.

5. Zahrnutí žen a menšin Pro tuto studii jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.

6. Kritéria pro zahájení léčby

   • Subjekty musí zahájit terapii do sedmi (7) dnů od zařazení.
   • Laboratorní hodnoty nesmí být starší než 7 dní před zahájením léčby. Pokud test, který se opakuje po zařazení a před zahájením léčby, je mimo limity způsobilosti, musí být znovu zkontrolován do 48 hodin před zahájením léčby. Pokud jsou opakované kontroly stále mimo limity způsobilosti, pacient nemusí dostávat protokolární terapii a bude považován za mimo studii.