Lutathera zur Behandlung von wiederkehrenden oder fortschreitenden hochgradigen ZNS-Tumoren oder Meningeomen, die SST2A exprimieren

Alle Fächer müssen die folgenden Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen. Es werden keine Ausnahmen gemacht. Imaging-Studien zur Feststellung der Eignung müssen innerhalb von drei Wochen vor der Einschreibung durchgeführt werden. Alle anderen klinischen Bewertungen zur Feststellung der Eignung (mit Ausnahme von SST2A IHC) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden.

1. Screening-Kriterien

   1.1 Diagnose Der Patient muss die Diagnose eines primären hochgradigen ZNS-Tumors (jede histopathologische Diagnose mit WHO-Grad III-IV) oder eines Meningeoms (jeden histologischen Grads) haben, das rezidivierend, progressiv oder refraktär ist. Beachten Sie, dass Patienten mit DIPG (basierend auf einer röntgenologischen/klinischen Diagnose), die sich einer Biopsie unterzogen haben, mit der histologischen Diagnose eines infiltrierenden Glioms Grad II-IV in Frage kommen. Alle Tumoren müssen entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder zum Zeitpunkt des Rezidivs histologisch verifiziert werden, mit Ausnahme von Patienten mit Meningeom, bei denen zuvor keine Biopsie oder Resektion durchgeführt wurde.

   Hinweis: Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als das Vorhandensein einer anhaltenden Anomalie in der konventionellen MRT-Bildgebung, die weiter durch Histologie (Biopsie oder Läsionsprobe) oder fortgeschrittene Bildgebung unterschieden wird, ODER wie vom behandelnden Arzt festgestellt und vor der Aufnahme mit dem Hauptprüfarzt besprochen.

   1.2 Angemessenes Tumorgewebe aus der Voruntersuchung Der Patient muss über ausreichendes Tumormaterial aus der Voruntersuchung (von der Erstdiagnose und/oder dem Wiederauftreten) für die SST2A-IHC-Vorbereitung und -Interpretation verfügen. Patienten mit Meningeom, die über Tumorgewebe aus der Voruntersuchung verfügen, müssen Gewebe einreichen; dies ist jedoch für Meningiompatienten nicht erforderlich, wenn keine vorherige Biopsie/Resektion durchgeführt wurde.

   1.3 Vorherige Therapie Die Patienten müssen nach einer vorherigen Standardtherapie für ihren Tumor rezidiviert/progressiert sein. Hinweis: Bei Meningeom, atypischem Meningeom oder anaplastischem Meningeom muss mindestens eine chirurgische Resektion oder Bestrahlung durchgeführt worden sein.

   1.4 Screening-Einwilligung Der Teilnehmer/Erziehungsberechtigte ist bereit, eine Screening-Einwilligung zu unterzeichnen. Die Screening-Einwilligung gilt für die SST2A-IHC-Analyse und bei Nachweis einer SST2A-Expression durch IHC für die DOTATATE-PET-Bildgebung. Die Screening-Einwilligung ist gemäß den institutionellen Richtlinien einzuholen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

2. Zulassungskriterien

   • Phase-I-Alter Der Patient muss zum Zeitpunkt der Aufnahme ≥ 4 und < 12 Jahre alt sein. Krankheitsstatus: Patienten, die an der Wirksamkeitserweiterungskohorte teilnehmen, müssen eine zweidimensional messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens zwei Dimensionen genau gemessen werden kann. Nur Patienten mit messbarer extraneuraler Krankheit sind ebenfalls förderfähig.
   • Phase-II-Alter Der Patient muss zum Zeitpunkt der Aufnahme ≥ 12 Jahre alt sein.

3. Einschlusskriterien

   3.1 Screening-Prozess

   • SST2A-Expression durch IHC (Schritt 1 des 2-stufigen Screening-Prozesses) Die Patienten müssen Nachweise einer SST2A-Expression haben, die durch IHC in ihrem Tumor gemessen und durch eine zentrale pathologische Überprüfung bestätigt wurde (membranöse Färbung, > 10 % Immunreaktivität der Tumorzellen und mindestens schwache Färbungsintensität). ). Dies ist bei allen Patienten erforderlich, mit Ausnahme von Patienten mit Meningeom ohne prätriales Tumorgewebe.
   • Aufnahme bei DOTATATE PET (Schritt 2 des 2-stufigen Screening-Prozesses) Nur Patienten, deren Tumore eine positive SST2A-Expression durch IHC aufweisen (d. h. die Schritt 1 des 2-stufigen Screening-Prozesses bestehen) oder Patienten mit Meningeom ohne Tumorgewebe vor der Studie werden unterzogen dieser nächste Screening-Schritt – funktionelle Bestätigung durch DOTATATE-PET-Bildgebung. Die Patienten müssen bei mindestens einer Tumorläsion (entsprechend einer bekannten Erkrankung), die einem Krenning-Score ≥ 2 entspricht (bestätigt durch zentrale radiologische Überprüfung), mit DOTATATE PET/CT behandelt werden.

   3.2 Vorherige Therapie Die Patienten müssen sich von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als ≤ Grad 1, falls nicht in den Eignungskriterien definiert) aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, Strahlentherapien oder anderen Behandlungsmodalitäten erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.

   3.3 Chemotherapie Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Einschreibung oder mindestens 42 Tage bei Nitrosoharnstoff erhalten haben.

   3.4 Untersuchungs-/Biologika

   ●Biologischer oder Prüfwirkstoff (antineoplastisch): Der Patient muss sich von jeglicher akuten Toxizität, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Zusammenhang steht, erholt haben und seine letzte Dosis des Prüfwirkstoffs oder des biologischen Wirkstoffs ≥ 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.

   Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.

   ●Monoklonale Antikörper und Wirkstoffe mit bekanntermaßen verlängerten Halbwertszeiten: Der Patient muss sich von jeglicher akuten Toxizität, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Zusammenhang steht, erholt haben und seine letzte Dosis des Wirkstoffs ≥ 28 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.

   3.5 Strahlung

   Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

   • Kraniospinale Bestrahlung oder Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von > 50 % des Beckens > 3 Monate vor der Einschreibung.
   • Fokale Bestrahlung > 4 Wochen vor Einschreibung

   3.6 Stammzelltransplantation

   Patient muss sein:

   • ≥ 6 Monate seit der allogenen Stammzelltransplantation vor der Einschreibung ohne Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion
   • ≥ 3 Monate seit der autologen Stammzelltransplantation vor der Einschreibung

   3.7 Wachstumsfaktoren Patienten müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme von allen koloniebildenden Wachstumsfaktoren abgesetzt werden (z. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoetin). Wenn Patienten Formulierungen mit Langzeitwirkung erhielten, müssen zwei Wochen vergangen sein.

   3.8 Somatostatin-Analoga Die Patienten müssen für mindestens 4 Wochen auf lang wirkende Somatostatin-Analoga und für mindestens 24 Stunden auf kurz wirkende Somatostatin-Analoga (d. h. Octreotid) verzichten.

   3.9 Neurologischer Status

   • Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Einschreibung stabile Defizite aufweisen, dokumentiert durch eine ausführliche neurologische Untersuchung.
   • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind.

   3.10 Leistungsstatus Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre), bewertet innerhalb von zwei Wochen nach der Einschreibung, muss ≥ 50 sein. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet

   3.11 Organfunktion

   Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, sowohl um für die Aufnahme in Frage zu kommen als auch um mit jedem nachfolgenden Lutathera-Zyklus beginnen zu können, wie unten definiert:

   • Angemessene Knochenmarkfunktion wie definiert als:

     • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109 Zellen/l
     • Thrombozyten ≥100 x 109 Zellen/l (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen)
     • Hämoglobin ≥8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)

   • Angemessene Nierenfunktion wie definiert als:

     • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR), geschätzt durch Cystatin C ≥ 60 ml/min/1,73 m2

     • Ein Serumkreatinin basierend auf (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) Alter/Geschlecht wie folgt:

       1 bis < 2 Jahre: maximales Serumkreatinin 0,6 mg/dL für Männer und Frauen. 2 bis < 6 Jahre: maximales Serumkreatinin 0,8 mg/dL für Männer und Frauen. 6 bis < 10 Jahre: maximales Serumkreatinin 1,0 mg/dL für Männer und Frauen. 10 bis < 13 Jahre: maximales Serumkreatinin 1,2 mg/dl für Männer und Frauen. 13 bis < 16 Jahre: maximales Serumkreatinin 1,5 mg/dl für Männer und 1,4 mg/dl für Frauen.

       ≥ 16 Jahre: maximales Serumkreatinin 1,7 mg/dl für Männer und 1,4 mg/dl für Frauen.

   • Angemessene Leberfunktion wie definiert als:

     • Gesamtbilirubin ≤ 3-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 mal institutionelle ULN
     • Serumalbumin ≥ 2 g/dl
     • Gerinnungsparameter: INR

   • Angemessene Herzfunktion wie definiert als:

     • Ejektionsfraktion von ≥ 55 % laut Echokardiogramm
     • Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Chlorid) innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalbereichs (Patienten können eine enterale Supplementierung erhalten)

   3.12 Kortikosteroide Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis mit einer maximalen Dexamethason-Dosis von 2,5 mg/m2/Tag erhalten.

   3.13 Schwangerschaftsstatus Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

   3.14 Schwangerschaftsverhütung Patientinnen im gebärfähigen oder gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie und für mindestens 7 Monate nach dem Absetzen des Arzneimittels bei Frauen im gebärfähigen Alter und für mindestens 7 Monate anzuwenden mindestens 4 Monate nach Absetzen des Arzneimittels bei Männern mit gebärfähigem Potenzial.

   3.15 Einverständniserklärung Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist in der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und ist bereit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen.

4. Ausschlusskriterien

   4.1 Bestätigte Knochenmarkmetastasierung Patienten mit bestätigter Knochenmarksmetastasierung sind nicht geeignet.

   4.2 Vorliegen einer massiven Erkrankung Patienten mit massiver Erkrankung in der Bildgebung, wie unten beschrieben, sind nicht geeignet. Behandelnde Ärzte werden ermutigt, bei Fragen oder Bedenken eine schnelle zentrale Bildgebungsüberprüfung anzufordern, um die Erfüllung dieser Kriterien zu bestätigen.

   Bulky Krankheit ist definiert als:

   • Tumor mit Anzeichen einer klinisch signifikanten unkalierten Herniation oder Mittellinienverschiebung.
   • Tumor mit einem Durchmesser von >5 cm in einer Dimension auf T2/FLAIR.
   • Tumor, der nach Ansicht des Prüfarztes einen signifikanten Masseneffekt entweder im Gehirn oder in der Wirbelsäule zeigt.

   Beachten Sie, dass Patienten mit metastasierter oder multifokaler Erkrankung (mit Ausnahme des Knochenmarks) in Frage kommen, solange keine Krankheitsherde die oben genannten Kriterien für eine ausgedehnte Erkrankung erfüllen.

   4.3 Stillzeit Stillende Mütter sind von dieser Studie ausgeschlossen. Es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Lutathera.

   4.4 Gleichzeitige Erkrankung

   • Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer Patienten mit einem sekundären Hirntumor, wenn die vorherige maligne Erkrankung des Patienten seit mindestens 5 Jahren nach Behandlungsende in Remission war.
   • Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Protokolltherapie zu tolerieren, sie einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder würden Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen.
   • Patienten mit Diabetes Typ I.

   4.5 Begleitmedikation

   • Patienten, die eine andere Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüftherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Vorherige oder aktuelle Behandlung mit 177Lu-DOTATATE/TOC oder 90Y-DOTATATE/TOC.

   4.6 Gefangene werden von dieser Studie ausgeschlossen.

   4.7 Unfähigkeit zur Teilnahme: Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu den erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren, Nachsorgestudien durchzuführen, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind, oder sich an den Plan zur Arzneimittelverabreichung oder andere Studienverfahren halten, und Studienbeschränkungen.

5. Einbeziehung von Frauen und Minderheiten Sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.

6. Kriterien für den Beginn der Behandlung

   • Die Probanden müssen innerhalb von sieben (7) Tagen nach der Registrierung mit der Therapie beginnen.
   • Laborwerte dürfen nicht älter als 7 Tage vor Therapiebeginn sein. Wenn ein Test, der nach der Aufnahme und vor Beginn der Therapie wiederholt wird, außerhalb der Zulassungsgrenzen liegt, muss er innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Therapie erneut überprüft werden. Wenn die erneuten Überprüfungen immer noch außerhalb der Eignungsgrenzen liegen, erhält der Patient möglicherweise keine Protokolltherapie und wird als aus der Studie ausgeschlossen betrachtet.