Lutathera para el tratamiento de tumores o meningiomas del SNC recurrentes o progresivos de alto grado que expresan SST2A

Todos los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión y exclusión. No se darán excepciones. Los estudios de imágenes para establecer la elegibilidad deben realizarse dentro de las tres semanas anteriores a la inscripción. Todas las demás evaluaciones clínicas para establecer la elegibilidad (excepto SST2A IHC) deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

1. Criterios de selección

   1.1 Diagnóstico El paciente debe tener un diagnóstico de tumor primario del SNC de alto grado (cualquier diagnóstico histopatológico que sea grado III-IV de la OMS) o meningioma (cualquier grado histológico) que sea recurrente, progresivo o refractario. Tenga en cuenta que los pacientes con DIPG (según el diagnóstico radiográfico/clínico) que se hayan sometido a una biopsia serán elegibles con diagnóstico histológico de glioma infiltrante de grado II-IV. Todos los tumores deben tener verificación histológica ya sea al momento del diagnóstico o de la recurrencia, excepto en pacientes con meningioma que no hayan sido sometidos previamente a biopsia o resección.

   Nota: La enfermedad refractaria se define como la presencia de anomalías persistentes en imágenes de resonancia magnética convencional que se distinguen además por histología (biopsia o muestra de lesión) o imágenes avanzadas, O según lo determine el médico tratante y se discuta con el investigador principal antes de la inscripción.

   1.2 Tejido tumoral previo al ensayo adecuado El paciente debe tener material tumoral previo al ensayo adecuado (desde el diagnóstico inicial y/o la recurrencia) disponible para la preparación e interpretación de SST2A IHC. Los pacientes con meningioma que tienen tejido tumoral previo al ensayo disponible deben enviar tejido; sin embargo, esto no es necesario para la elegibilidad de los pacientes con meningioma si no se ha realizado una biopsia/resección previa.

   1.3 Terapia previa Los pacientes deben haber recidivado/progresado después de la terapia estándar previa para su tumor. Nota: con meningioma, meningioma atípico o meningioma anaplásico debe haber recibido al menos resección quirúrgica o radiación.

   1.4 Consentimiento de evaluación El participante/tutor legal está dispuesto a firmar un consentimiento de evaluación. El consentimiento de detección es para el análisis IHC de SST2A y, si hay evidencia de expresión de SST2A por IHC, DOTATATE PET. El consentimiento de detección debe obtenerse de acuerdo con las pautas institucionales. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.

2. Criterio de elegibilidad

   • Fase I Edad El paciente debe tener ≥ 4 y < 12 años de edad en el momento de la inscripción. Estado de la enfermedad: los pacientes que participan en la cohorte de expansión de la eficacia deben tener una enfermedad medible bidimensionalmente, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos dos dimensiones. Los pacientes con enfermedad extraneural medible también son elegibles.
   • Fase II Edad El paciente debe tener ≥ 12 años en el momento de la inscripción.

3. Criterios de inclusión

   3.1 Proceso de selección

   • Expresión de SST2A por IHC (Paso 1 del proceso de detección de 2 pasos) Los pacientes deben tener evidencia de expresión de SST2A medida por IHC en su tumor, confirmada por revisión patológica central (tinción membranosa, >10 % de inmunorreactividad de células tumorales y al menos intensidad de tinción débil ). Esto se requiere para todos los pacientes, excepto para los pacientes con meningioma sin tejido tumoral previo al ensayo.
   • Aceptación de DOTATATE PET (Paso 2 del proceso de detección en 2 pasos) Solo se someterán a pacientes cuyos tumores tengan una expresión positiva de SST2A por IHC (es decir, que pasen el Paso 1 del proceso de detección en 2 pasos) o pacientes con meningioma sin tejido tumoral previo al ensayo. este próximo paso de detección: confirmación funcional mediante imágenes DOTATATE PET. Los pacientes deben tener captación en DOTATATE PET/CT en al menos una lesión tumoral (correspondiente a una enfermedad conocida) equivalente a una puntuación de Krenning ≥2 (confirmado por revisión radiológica central).

   3.2 Terapia previa Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como ≤ grado 1 si no se definen en los criterios de elegibilidad) de toda la quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier otra modalidad de tratamiento anterior antes de ingresar a este estudio.

   3.3 Quimioterapia Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si se trata de nitrosourea.

   3.4 Agente en investigación/biológico

   ●Agente biológico o en investigación (antineoplásico): el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico ≥ 7 días antes de la inscripción en el estudio.

   Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.

   ●Anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas conocidas: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente ≥ 28 días antes de la inscripción en el estudio.

   3.5 Radiación

   Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

   • Irradiación craneoespinal o irradiación corporal total o radiación a > 50 % de la pelvis > 3 meses antes de la inscripción.
   • Irradiación focal > 4 semanas antes de la inscripción

   3.6 Trasplante de células madre

   El paciente debe ser:

   • ≥ 6 meses desde el alotrasplante de células madre antes de la inscripción sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped
   • ≥ 3 meses desde el trasplante autólogo de células madre antes de la inscripción

   3.7 Factores de crecimiento Los pacientes deben estar sin todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes de la inscripción (p. filgrastim, sargramostim o eritropoyetina). Deben haber transcurrido dos semanas si los pacientes recibieron formulaciones de acción prolongada.

   3.8 Análogos de somatostatina Los pacientes deben estar sin análogos de somatostatina de acción prolongada durante al menos 4 semanas y análogos de somatostatina de acción corta (es decir, octreótido) durante al menos 24 horas.

   3.9 Estado neurológico

   • Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción, documentados por un examen neurológico detallado.
   • Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas.

   3.10 Estado de rendimiento Escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para ≤ 16 años) evaluado dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción debe ser ≥ 50. Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

   3.11 Función de órganos

   Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, tanto para ser elegibles para la inscripción como para comenzar cada ciclo posterior de Lutathera, como se define a continuación:

   • Función adecuada de la médula ósea definida como:

     • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109 células/ L
     • Plaquetas ≥100 x 109 células/ L (sin apoyo, definido como sin transfusión de plaquetas en 7 días)
     • Hemoglobina ≥8 g/dl (puede recibir transfusiones)

   • Función renal adecuada definida como:

     • Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada por cistatina C ≥ 60ml/min/1,73 m2

     • Una creatinina sérica basada en (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) edad/género de la siguiente manera:

       1 a < 2 años: creatinina sérica máxima de 0,6 mg/dL para hombres y mujeres. 2 a < 6 años: creatinina sérica máxima de 0,8 mg/dl para hombres y mujeres. 6 a < 10 años: creatinina sérica máxima de 1,0 mg/dl para hombres y mujeres. 10 a < 13 años: creatinina sérica máxima de 1,2 mg/dl para hombres y mujeres. 13 a < 16 años: creatinina sérica máxima de 1,5 mg/dL para hombres y 1,4 mg/dL para mujeres.

       ≥ 16 años: creatinina sérica máxima 1,7 mg/dL para hombres y 1,4 mg/dL para mujeres.

   • Función hepática adecuada definida como:

     • Bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal institucional (LSN) para la edad
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 veces el ULN institucional
     • Albúmina sérica ≥ 2 g/dL
     • Parámetros de coagulación: INR

   • Función cardíaca adecuada definida como:

     • Fracción de eyección ≥ 55% por ecocardiograma
     • Electrolitos séricos (sodio, potasio, cloruro) dentro de los límites institucionales normales (los pacientes pueden recibir suplementos enterales)

   3.12 Corticosteroides Los pacientes que reciben dexametasona deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción, con una dosis máxima de dexametasona de 2,5 mg/m2/día.

   3.13 Estado de embarazo Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   3.14 Prevención del embarazo Las pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, que incluye la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio y durante al menos 7 meses después de suspender el fármaco en mujeres en edad fértil y durante al menos 7 meses. menos 4 meses después de dejar la droga en hombres en edad fértil.

   3.15 Consentimiento informado El paciente o padre/tutor puede entender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

4. Criterio de exclusión

   4.1 Enfermedad metastásica confirmada en la médula ósea Los pacientes con enfermedad metastásica confirmada en la médula ósea no son elegibles.

   4.2 Presencia de enfermedad voluminosa Los pacientes con enfermedad voluminosa en las imágenes, como se describe a continuación, no son elegibles. Se alienta a los médicos tratantes a solicitar una revisión central rápida de imágenes para confirmar el cumplimiento de estos criterios si hay preguntas o inquietudes.

   La enfermedad voluminosa se define como:

   • Tumor con evidencia de hernia uncal clínicamente significativa o desplazamiento de la línea media.
   • Tumor con diámetro >5cm en una dimensión en T2/FLAIR.
   • Tumor que, en opinión del investigador del sitio, muestra un efecto de masa significativo en el cerebro o la columna vertebral.

   Tenga en cuenta que los pacientes con enfermedad metastásica o multifocal (con la excepción de la médula ósea) son elegibles siempre que ningún sitio de la enfermedad cumpla con los criterios anteriores para la enfermedad voluminosa.

   4.3 Lactancia Las madres lactantes están excluidas de este estudio. Existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Lutathera.

   4.4 Enfermedad concurrente

   • Pacientes con antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna, excepto pacientes con un tumor cerebral secundario si la neoplasia maligna previa del paciente ha estado en remisión durante al menos 5 años desde el final del tratamiento.
   • Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, lo pondría en riesgo adicional de toxicidad o interferir con los procedimientos o resultados del estudio.
   • Pacientes con diabetes tipo I.

   4.5 Medicamentos concomitantes

   • Los pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación no son elegibles.
   • Tratamiento previo o actual con 177Lu-DOTATATE/TOC o 90Y-DOTATATE/TOC.

   4.6 Los reclusos serán excluidos de este estudio.

   4.7 Incapacidad para participar: Pacientes que, en opinión del investigador, no quieren o no pueden regresar para las visitas de seguimiento requeridas, obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o cumplir con el plan de administración del fármaco, otros procedimientos del estudio y Restricciones de estudio.

5. Inclusión de Mujeres y Minorías Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio.

6. Criterios para iniciar el tratamiento

   • Los sujetos deben comenzar la terapia dentro de los siete (7) días posteriores a la inscripción.
   • Los valores de laboratorio no deben tener una antigüedad mayor a 7 días antes del inicio de la terapia. Si una prueba que se repite después de la inscripción y antes del inicio de la terapia está fuera de los límites de elegibilidad, debe volver a verificarse dentro de las 48 horas anteriores al inicio de la terapia. Si las revisiones aún están fuera de los límites de elegibilidad, es posible que el paciente no reciba la terapia del protocolo y se considerará fuera del estudio.