Lutathera per il trattamento di tumori o meningiomi del SNC di alto grado ricorrenti o progressivi che esprimono SST2A

Tutti i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione ed esclusione. Non verranno fornite eccezioni. Gli studi di imaging per stabilire l'idoneità devono essere eseguiti entro tre settimane prima dell'arruolamento. Tutte le altre valutazioni cliniche per stabilire l'idoneità (ad eccezione di SST2A IHC) devono essere effettuate entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

1. Criteri di selezione

   1.1 Diagnosi Il paziente deve avere una diagnosi di tumore primitivo di alto grado del SNC (qualsiasi diagnosi istopatologica di grado III-IV dell'OMS) o meningioma (qualsiasi grado istologico) ricorrente, progressivo o refrattario. Si noti che i pazienti con DIPG (basato su diagnosi radiografica/clinica) sottoposti a biopsia saranno idonei con diagnosi istologica di glioma infiltrante di grado II-IV. Tutti i tumori devono avere una verifica istologica al momento della diagnosi o della recidiva, ad eccezione dei pazienti con meningioma che non sono stati precedentemente sottoposti a biopsia o resezione.

   Nota: la malattia refrattaria è definita come la presenza di un'anomalia persistente all'imaging MRI convenzionale che è ulteriormente distinta dall'istologia (biopsia o campione di lesione) o imaging avanzato, OPPURE come determinato dal medico curante e discusso con lo sperimentatore primario prima dell'arruolamento.

   1.2 Adeguato tessuto tumorale pre-trial Il paziente deve disporre di un adeguato materiale tumorale pre-trial (dalla diagnosi iniziale e/o dalla recidiva) disponibile per la preparazione e l'interpretazione dell'IHC SST2A. I pazienti con meningioma che hanno tessuto tumorale pre-trial disponibile sono tenuti a presentare il tessuto; tuttavia, ciò non è richiesto per l'ammissibilità per i pazienti affetti da meningioma se non è stata eseguita alcuna biopsia/resezione precedente.

   1.3 Terapia precedente I pazienti devono essere recidivati/progrediti dopo una precedente terapia standard per il loro tumore. Nota: con meningioma, meningioma atipico o meningioma anaplastico deve aver ricevuto almeno resezione chirurgica o radioterapia.

   1.4 Consenso allo screening Il partecipante/tutore legale è disposto a firmare un consenso allo screening. Il consenso allo screening è per l'analisi IHC di SST2A e se vi è evidenza di espressione di SST2A mediante IHC, DOTATATE PET imaging. Il consenso allo screening deve essere ottenuto secondo le linee guida istituzionali. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

2. Criteri di ammissibilità

   • Fase I Età Il paziente deve avere un'età ≥ 4 e < 12 anni al momento dell'arruolamento. Stato della malattia: i pazienti che partecipano alla coorte di espansione dell'efficacia devono avere una malattia misurabile bidimensionalmente, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno due dimensioni. Anche i pazienti con malattia extraneurale misurabile sono idonei.
   • Fase II Età Il paziente deve avere ≥ 12 anni al momento dell'arruolamento.

3. Criterio di inclusione

   3.1 Processo di selezione

   • Espressione di SST2A mediante IHC (fase 1 del processo di screening in 2 fasi) I pazienti devono avere evidenza di espressione di SST2A misurata mediante IHC nel loro tumore, confermata dalla revisione patologica centrale (colorazione membranosa, > 10% di immunoreattività delle cellule tumorali e intensità di colorazione almeno debole ). Ciò è richiesto a tutti i pazienti, ad eccezione dei pazienti con meningioma senza tessuto tumorale pre-trial.
   • Assorbimento su DOTATATE PET (fase 2 del processo di screening in 2 fasi) Solo i pazienti i cui tumori hanno un'espressione positiva di SST2A mediante IHC (ovvero, che superano la fase 1 del processo di screening in 2 fasi) o i pazienti con meningioma senza tessuto tumorale pre-trial saranno sottoposti questa successiva conferma funzionale della fase di screening mediante l'imaging DOTATATE PET. I pazienti devono avere una captazione su DOTATATE PET/TC in almeno una lesione tumorale (corrispondente a una malattia nota) equivalente a un punteggio di Krenning ≥2 (confermato dalla revisione radiologica centrale).

   3.2 Terapia precedente I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come ≤ grado 1 se non definite nei criteri di ammissibilità) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie, radioterapie o qualsiasi altra modalità di trattamento prima di entrare in questo studio.

   3.3 Chemioterapia I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se nitrosourea.

   3.4 Agente sperimentale/biologico

   ● Agente biologico o sperimentale (antineoplastico): il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

   Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.

   ● Anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente ≥ 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

   3.5 Radiazione

   I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

   • Irradiazione craniospinale o irradiazione totale del corpo o radiazione a> 50% del bacino> 3 mesi prima dell'arruolamento.
   • Irradiazione focale> 4 settimane prima dell'arruolamento

   3.6 Trapianto di cellule staminali

   Il paziente deve essere:

   • ≥ 6 mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche prima dell'arruolamento senza evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite
   • ≥ 3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali prima dell'arruolamento

   3.7 Fattori di crescita I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina). Devono essere trascorse due settimane se i pazienti hanno ricevuto formulazioni ad azione prolungata.

   3.8 Analoghi della somatostatina I pazienti devono interrompere gli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione per almeno 4 settimane e gli analoghi della somastatina a breve durata d'azione (es. octreotide) per almeno 24 ore.

   3.9 Stato neurologico

   • I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento, documentati da un esame neurologico dettagliato.
   • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate.

   3.10 Performance Status Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) valutati entro due settimane dall'iscrizione devono essere ≥ 50. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

   3.11 Funzione dell'organo

   I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo, sia per l'idoneità all'arruolamento, sia per iniziare ogni successivo ciclo di Lutathera, come definito di seguito:

   • Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

     • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109 cellule/L
     • Piastrine ≥100 x 109 cellule/L (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni)
     • Emoglobina ≥8 g/dl (può ricevere trasfusioni)

   • Funzionalità renale adeguata come definita come:

     • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) stimata dalla cistatina C ≥ 60 ml/min/1,73 m2

     • Una creatinina sierica basata su (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) età/sesso come segue:

       da 1 a < 2 anni: creatinina sierica massima 0,6 mg/dL per maschi e femmine. da 2 a < 6 anni: creatinina sierica massima 0,8 mg/dL per maschi e femmine. da 6 a < 10 anni: creatinina sierica massima 1,0 mg/dL per maschi e femmine. da 10 a < 13 anni: creatinina sierica massima 1,2 mg/dL per maschi e femmine. da 13 a < 16 anni: creatinina sierica massima 1,5 mg/dL per i maschi e 1,4 mg/dL per le femmine.

       ≥ 16 anni: creatinina sierica massima 1,7 mg/dL per i maschi e 1,4 mg/dL per le femmine.

   • Adeguata funzionalità epatica definita come:

     • Bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) per l'età
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 volte l'ULN istituzionale
     • Albumina sierica ≥ 2 g/dL
     • Parametri della coagulazione: INR

   • Adeguata funzione cardiaca definita come:

     • Frazione di eiezione ≥ 55% mediante ecocardiogramma
     • Elettroliti sierici (sodio, potassio, cloruro) entro i limiti istituzionali della norma (i pazienti possono essere sottoposti a supplementazione enterale)

   3.12 Corticosteroidi I pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento, con una dose massima di desametasone di 2,5 mg/m2/giorno.

   3.13 Stato di gravidanza Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   3.14 Prevenzione della gravidanza Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterne devono essere disposte a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che includa l'astinenza, durante il trattamento in questo studio e per almeno 7 mesi dopo l'interruzione del farmaco nelle donne in età fertile e per almeno 4 mesi dopo la cessazione del farmaco nei maschi in età fertile.

   3.15 Consenso informato Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

4. Criteri di esclusione

   4.1 Malattia metastatica confermata del midollo osseo I pazienti con malattia metastatica confermata del midollo osseo non sono idonei.

   4.2 Presenza di malattia bulky I pazienti con malattia bulky all'imaging come descritto di seguito non sono idonei. I medici curanti sono incoraggiati a richiedere una rapida revisione dell'imaging centrale per confermare il rispetto di questi criteri se ci sono domande o dubbi.

   La malattia voluminosa è definita come:

   • Tumore con evidenza di ernia uncale clinicamente significativa o spostamento della linea mediana.
   • Tumore con diametro >5 cm in una dimensione su T2/FLAIR.
   • Tumore che, secondo il ricercatore del sito, mostra un significativo effetto di massa nel cervello o nella colonna vertebrale.

   Si noti che i pazienti con malattia metastatica o multifocale (ad eccezione del midollo osseo) sono ammissibili a condizione che nessun sito di malattia soddisfi i criteri di cui sopra per la malattia voluminosa.

   4.3 Allattamento Le madri che allattano sono escluse da questo studio. Esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Lutathera.

   4.4 Malattia concomitante

   • Pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore maligno, ad eccezione dei pazienti con un tumore cerebrale secondario se il precedente tumore maligno del paziente è stato in remissione per almeno 5 anni dalla fine del trattamento.
   • Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li esporrebbe a un rischio aggiuntivo di tossicità o potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio.
   • Pazienti con diabete di tipo I.

   4.5 Farmaci concomitanti

   • I pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale non sono idonei.
   • Trattamento precedente o in corso con 177Lu-DOTATATE/TOC o 90Y-DOTATATE/TOC.

   4.6 I detenuti saranno esclusi da questo studio.

   4.7 Incapacità di partecipare: Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste, ottenere studi di follow-up richiesti per valutare la tossicità della terapia o aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure dello studio e vincoli di studio.

5. Inclusione di donne e minoranze Sia maschi che femmine di tutte le razze e gruppi etnici sono ammissibili per questo studio.

6. Criteri per iniziare il trattamento

   • I soggetti devono iniziare la terapia entro sette (7) giorni dall'arruolamento.
   • I valori di laboratorio non devono essere più vecchi di 7 giorni prima dell'inizio della terapia. Se un test ripetuto dopo l'arruolamento e prima dell'inizio della terapia non rientra nei limiti di ammissibilità, deve essere ricontrollato entro 48 ore prima dell'inizio della terapia. Se i nuovi controlli sono ancora al di fuori dei limiti di ammissibilità, il paziente potrebbe non ricevere la terapia del protocollo e sarà considerato fuori dallo studio.