Lutathera w leczeniu nawracających lub postępujących guzów ośrodkowego układu nerwowego o wysokim stopniu złośliwości lub oponiaków wykazujących ekspresję SST2A

Wszyscy badani muszą spełniać następujące kryteria włączenia i wyłączenia. Żadne wyjątki nie będą podane. Badania obrazowe w celu ustalenia uprawnień należy przeprowadzić w ciągu trzech tygodni przed rejestracją. Wszystkie inne oceny kliniczne w celu ustalenia kwalifikowalności (z wyjątkiem SST2A IHC) należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed rejestracją.

1. Kryteria przesiewowe

   1.1 Rozpoznanie U pacjenta musi być rozpoznany pierwotny guz ośrodkowego układu nerwowego o wysokim stopniu złośliwości (każde rozpoznanie histopatologiczne stopnia III-IV według WHO) lub oponiak (dowolnego stopnia histologicznego), który jest nawracający, postępujący lub oporny. Należy pamiętać, że pacjenci z DIPG (na podstawie rozpoznania radiologicznego/klinicznego), którzy przeszli biopsję, kwalifikują się do badania histologicznego glejaka naciekającego stopnia II-IV. Wszystkie guzy muszą mieć weryfikację histologiczną w momencie rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z oponiakiem, którzy nie byli wcześniej poddani biopsji lub resekcji.

   Uwaga: Choroba oporna na leczenie jest zdefiniowana jako obecność trwałych nieprawidłowości w konwencjonalnym obrazowaniu MRI, które można dodatkowo rozpoznać na podstawie histologii (biopsja lub próbka zmiany) lub zaawansowanego obrazowania LUB zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego i omówionymi z głównym badaczem przed włączeniem do badania.

   1.2 Odpowiednia tkanka guza przed badaniem Pacjent musi mieć odpowiedni materiał guza przed badaniem (od początkowej diagnozy i/lub wznowy) dostępny do przygotowania i interpretacji SST2A IHC. Pacjenci z oponiakiem, którzy mają dostępną przed badaniem tkankę nowotworową, są zobowiązani do przedłożenia tkanki; nie jest to jednak wymagane do zakwalifikowania pacjentów z oponiakiem, jeśli nie wykonano wcześniej biopsji/resekcji.

   1.3 Wcześniejsza terapia Pacjenci muszą mieć nawrót/progresję po uprzednim standardowym leczeniu ich guza. Uwaga: w przypadku oponiaka, oponiaka atypowego lub oponiaka anaplastycznego należy przejść co najmniej resekcję chirurgiczną lub radioterapię.

   1.4 Zgoda na badanie przesiewowe Uczestnik/opiekun prawny wyraża zgodę na podpisanie zgody na badanie przesiewowe. Zgoda na badanie przesiewowe dotyczy analizy SST2A IHC i jeśli istnieją dowody na ekspresję SST2A przez IHC, obrazowanie DOTATATE PET. Zgodę na badanie należy uzyskać zgodnie z wytycznymi instytucji. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

2. Kryteria kwalifikacji

   • Faza I Wiek Pacjent musi mieć ≥ 4 i < 12 lat w momencie rejestracji. Status choroby: Pacjenci uczestniczący w kohorcie rozszerzającej skuteczność muszą mieć chorobę mierzalną dwuwymiarowo, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć co najmniej w dwóch wymiarach. Pacjenci z mierzalną chorobą pozanerwową również kwalifikują się.
   • Faza II Wiek Pacjent musi mieć ≥ 12 lat w momencie włączenia.

3. Kryteria przyjęcia

   3.1 Proces przesiewowy

   • Ekspresja SST2A za pomocą IHC (etap 1 dwuetapowego procesu przesiewowego) Pacjenci muszą mieć dowód ekspresji SST2A mierzony za pomocą IHC w guzie, potwierdzony centralnym przeglądem histopatologicznym (barwienie błony, >10% immunoreaktywności komórek nowotworowych i co najmniej słaba intensywność barwienia ). Jest to wymagane od wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z oponiakiem bez tkanki guza przed badaniem.
   • Wychwyt w DOTATATE PET (etap 2 dwuetapowego procesu przesiewowego) Tylko pacjenci, u których guzy mają dodatnią ekspresję SST2A w badaniu IHC (tj. którzy przejdą etap 1 dwuetapowego procesu przesiewowego) lub pacjenci z oponiakiem bez tkanki guza przed badaniem zostaną poddani ten następny krok przesiewowy – funkcjonalne potwierdzenie za pomocą obrazowania DOTATATE PET. Pacjenci muszą mieć wychwyt w badaniu DOTATATE PET/CT w co najmniej jednej zmianie nowotworowej (odpowiadającej znanej chorobie) równoważnej punktacji w skali Krenninga ≥2 (potwierdzonej przez centralny przegląd radiologiczny).

   3.2 Wcześniejsza terapia Przed włączeniem do tego badania pacjenci musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności związanej z leczeniem (zdefiniowanej jako ≤ stopnia 1, jeśli nie zdefiniowano w kryteriach kwalifikacyjnych) całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub jakiejkolwiek innej metody leczenia.

   3.3 Chemioterapia Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę znanej terapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni w przypadku nitrozomocznika.

   3.4 Agent śledczy/biologiczny

   ●Środek biologiczny lub badany środek (przeciwnowotworowy): Pacjent musi wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę badanego lub biologicznego środka ≥ 7 dni przed włączeniem do badania.

   W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane.

   ●Przeciwciała monoklonalne i czynniki o znanym przedłużonym okresie półtrwania: Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej z czynnikiem i otrzymać ostatnią dawkę czynnika ≥ 28 dni przed włączeniem do badania.

   3.5 Promieniowanie

   Pacjenci musieli przyjąć ostatnią frakcję:

   • Napromieniowanie czaszkowo-rdzeniowe lub napromienianie całego ciała lub napromieniowanie > 50% miednicy > 3 miesiące przed włączeniem.
   • Naświetlanie ogniskowe > 4 tygodnie przed włączeniem

   3.6 Przeszczep komórek macierzystych

   Pacjent musi być:

   • ≥ 6 miesięcy od allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych przed włączeniem do badania bez objawów aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi
   • ≥ 3 miesiące od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych przed włączeniem

   3.7 Czynniki wzrostu Pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu tworzących kolonie przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem (np. filgrastym, sargramostim lub erytropoetyna). Musiały upłynąć dwa tygodnie, jeśli pacjenci otrzymywali preparaty o przedłużonym działaniu.

   3.8 Analogi somatostatyny Pacjenci muszą odstawić długo działające analogi somatostatyny przez co najmniej 4 tygodnie i odstawić analogi somastatyny o krótkim czasie działania (tj. oktreotyd) przez co najmniej 24 godziny.

   3.9 Stan neurologiczny

   • Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem, udokumentowane szczegółowym badaniem neurologicznym.
   • Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napady są dobrze kontrolowane.

   3.10 Status sprawności Karnofsky Performance Scale (KPS dla > 16 lat) lub Lansky Performance Score (LPS dla ≤ 16 lat) oceniany w ciągu dwóch tygodni od włączenia musi wynosić ≥ 50. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu deficytów neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów chodzących w celu oceny wyniku sprawności

   3.11 Funkcja narządów

   Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, zarówno w celu zakwalifikowania do włączenia, jak i rozpoczęcia każdego kolejnego cyklu produktu leczniczego Lutathera, zgodnie z poniższą definicją:

   • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

     • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109 komórek/l
     • Płytki krwi ≥100 x 109 komórek/l (bez wsparcia, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni)
     • Hemoglobina ≥8 g/dl (może otrzymać transfuzje)

   • Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

     • Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) oceniany na podstawie C cystatyny ≥ 60 ml/min/1,73 m2

     • Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) wiek/płeć w następujący sposób:

       1 do < 2 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 0,6 mg/dl dla mężczyzn i kobiet. 2 do < 6 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 0,8 mg/dl dla mężczyzn i kobiet. 6 do < 10 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,0 mg/dl dla mężczyzn i kobiet. 10 do < 13 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,2 mg/dl dla mężczyzn i kobiet. 13 do < 16 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 mg/dl dla mężczyzn i 1,4 mg/dl dla kobiet.

       ≥ 16 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy 1,7 mg/dl dla mężczyzn i 1,4 mg/dl dla kobiet.

   • Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

     • Bilirubina całkowita ≤ 3-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) dla wieku
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3-krotność ULN w placówce
     • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl
     • Parametry krzepnięcia: INR

   • Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

     • Frakcja wyrzutowa ≥ 55% w badaniu echokardiograficznym
     • Elektrolity w surowicy (sód, potas, chlorki) mieszczą się w normie obowiązującej w danej placówce (pacjenci mogą otrzymywać suplementację dojelitową)

   3.12 Kortykosteroidy Pacjenci otrzymujący deksametazon muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania, z maksymalną dawką deksametazonu wynoszącą 2,5 mg/m2 pc./dobę.

   3.13 Stan ciąży Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   3.14 Zapobieganie ciąży Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą być chętni do stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, podczas leczenia w ramach tego badania i przez co najmniej 7 miesięcy po odstawieniu leku u kobiet w wieku rozrodczym oraz przez co najmniej co najmniej 4 miesiące po odstawieniu narkotyków u mężczyzn zdolnych do ojcostwa.

   3.15 Świadoma zgoda Pacjent lub rodzic/opiekun jest w stanie zrozumieć treść zgody i jest skłonny podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.

4. Kryteria wyłączenia

   4.1 Potwierdzona choroba przerzutowa do szpiku kostnego Pacjenci z potwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego nie kwalifikują się.

   4.2 Obecność masywnych zmian chorobowych Pacjenci z masywnymi zmianami obrazowymi opisanymi poniżej nie kwalifikują się. Zachęca się lekarzy prowadzących leczenie, aby w przypadku pytań lub wątpliwości zwrócili się o szybką centralną ocenę obrazową w celu potwierdzenia spełnienia tych kryteriów.

   Chorobę masową definiuje się jako:

   • Guz z objawami klinicznie istotnej przepukliny uncal lub przesunięcia linii pośrodkowej.
   • Guz o średnicy >5 cm w jednym wymiarze w T2/FLAIR.
   • Guz, który zdaniem badacza ośrodka wykazuje znaczny efekt masy w mózgu lub kręgosłupie.

   Należy pamiętać, że pacjenci z chorobą przerzutową lub chorobą wieloogniskową (z wyjątkiem szpiku kostnego) kwalifikują się, o ile żadne miejsce choroby nie spełnia powyższych kryteriów dla choroby masywnej.

   4.3 Karmienie piersią Matki karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki produktem Lutathera.

   4.4 Jednoczesna choroba

   • Pacjenci z jakimkolwiek innym nowotworem złośliwym w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wtórnym guzem mózgu, jeśli wcześniejszy nowotwór u pacjenta był w remisji przez co najmniej 5 lat od zakończenia leczenia.
   • Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza może upośledzać zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem, narażać go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub ingerować w procedury badawcze lub wyniki.
   • Pacjenci z cukrzycą typu I.

   4.5 Leki towarzyszące

   • Pacjenci, którzy otrzymują jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową, nie kwalifikują się.
   • Wcześniejsze lub obecne leczenie 177Lu-DOTATATE/TOC lub 90Y-DOTATATE/TOC.

   4.6 Więźniowie zostaną wykluczeni z tego badania.

   4.7 Niezdolność do udziału: Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą zgłosić się na wymagane wizyty kontrolne, poddać się badaniom kontrolnym wymaganym do oceny toksyczności terapii lub przestrzegać planu podawania leków, innych procedur badawczych oraz ograniczenia w nauce.

5. Włączenie kobiet i mniejszości Do tego badania kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych.

6. Kryteria rozpoczęcia leczenia

   • Pacjenci muszą rozpocząć terapię w ciągu siedmiu (7) dni od rejestracji.
   • Wyniki badań laboratoryjnych nie mogą być starsze niż 7 dni przed rozpoczęciem terapii. Jeśli test powtórzony po rejestracji i przed rozpoczęciem terapii nie mieści się w granicach kwalifikacji, należy go ponownie sprawdzić w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem terapii. Jeśli ponowne kontrole nadal wykraczają poza granice kwalifikujące, pacjent może nie otrzymać terapii zgodnej z protokołem i zostanie uznany za wyłączony z badania.