Lutathera для лечения рецидивирующих или прогрессирующих опухолей ЦНС высокой степени злокачественности или менингиом, экспрессирующих SST2A

Все предметы должны соответствовать следующим критериям включения и исключения. Никаких исключений не будет. Визуализирующие исследования для определения права на участие должны быть проведены в течение трех недель до зачисления. Все другие клинические оценки для определения соответствия требованиям (за исключением SST2A IHC) должны быть проведены в течение 7 дней до регистрации.

1. Критерии отбора

   1.1 Диагноз Пациент должен иметь диагноз: первичная опухоль ЦНС высокой степени злокачественности (любой гистопатологический диагноз III-IV степени ВОЗ) или менингиома (любой гистологической степени злокачественности), которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной. Обратите внимание, что пациенты с DIPG (на основании рентгенологического/клинического диагноза), которым была проведена биопсия, будут иметь право на участие в исследовании с гистологическим диагнозом инфильтрирующей глиомы II-IV степени. Все опухоли должны иметь гистологическую верификацию либо на момент постановки диагноза, либо при рецидиве, за исключением пациентов с менингиомой, которым ранее не выполнялась биопсия или резекция.

   Примечание. Рефрактерное заболевание определяется как наличие стойкой аномалии на обычной МРТ-изображении, которая дополнительно отличается гистологией (биопсия или образец поражения) или расширенной визуализацией, ИЛИ по определению лечащего врача и обсуждению с основным исследователем до регистрации.

   1.2 Адекватный материал опухолевой ткани до исследования У пациента должен быть достаточный материал опухоли до исследования (от первоначального диагноза и/или рецидива), доступный для подготовки и интерпретации SST2A IHC. Пациенты с менингиомой, у которых имеется досудебная опухолевая ткань, должны предоставить ткань; однако это не требуется для включения пациентов с менингиомой, если ранее не выполнялась биопсия/резекция.

   1.3 Предшествующая терапия Пациенты должны иметь рецидив/прогрессирование после предшествующей стандартной терапии опухоли. Примечание: при менингиоме, атипичной менингиоме или анапластической менингиоме должна быть проведена как минимум хирургическая резекция или облучение.

   1.4 Согласие на скрининг Участник/законный опекун готов подписать согласие на скрининг. Согласие на скрининг дается на IHC-анализ SST2A и, если есть доказательства экспрессии SST2A с помощью IHC, визуализацию DOTATATE PET. Согласие на скрининг должно быть получено в соответствии с руководящими принципами учреждения. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

2. Критерии приемлемости

   • Фаза I Возраст На момент регистрации пациенту должно быть ≥ 4 и < 12 лет. Статус заболевания: пациенты, участвующие в расширенной когорте эффективности, должны иметь двумерное измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух измерениях.
   • Фаза II Возраст На момент регистрации пациенту должно быть ≥ 12 лет.

3. Критерии включения

   3.1 Процесс скрининга

   • Экспрессия SST2A с помощью ИГХ (этап 1 двухэтапного процесса скрининга) Пациенты должны иметь доказательства экспрессии SST2A, измеренные с помощью ИГХ в их опухоли, подтвержденные обзором центральной патологии (мембранное окрашивание,> 10% иммунореактивности опухолевых клеток и, по крайней мере, слабая интенсивность окрашивания). ). Это требуется от всех больных, за исключением больных с менингиомой без досудебной опухолевой ткани.
   • Прием на DOTATATE PET (этап 2 двухэтапного скрининга) Только пациенты, опухоли которых имеют положительную экспрессию SST2A с помощью ИГХ (т. это следующее функциональное подтверждение шага скрининга с помощью визуализации DOTATATE PET. Пациенты должны иметь поглощение DOTATATE ПЭТ / КТ по ​​крайней мере в одном опухолевом поражении (соответствующем известному заболеванию), эквивалентном баллу Креннинга ≥2 (подтверждено центральным рентгенологическим обзором).

   3.2 Предшествующая терапия Пациенты должны выздороветь от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как степень ≤ 1, если она не определена в критериях приемлемости) всех предшествующих химиотерапевтических, иммунотерапевтических, лучевых или любых других методов лечения до включения в это исследование.

   3.3. Химиотерапия. Пациенты должны получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины.

   3.4 Исследовательский/биологический агент

   ● Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый): пациент должен выздороветь от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента ≥ 7 дней до включения в исследование.

   Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.

   ● Моноклональные антитела и агенты с известным длительным периодом полураспада: пациент должен выздороветь от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента ≥ 28 дней до включения в исследование.

   3.5 Радиация

   У пациентов должна быть последняя фракция:

   • Краниоспинальное облучение или облучение всего тела или облучение > 50% таза > 3 месяцев до включения в исследование.
   • Очаговое облучение > 4 недель до включения в исследование

   3.6 Трансплантация стволовых клеток

   Пациент должен быть:

   • ≥ 6 месяцев после аллогенной трансплантации стволовых клеток до включения в исследование без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина»
   • ≥ 3 месяцев с момента трансплантации аутологичных стволовых клеток до включения в исследование

   3.7 Факторы роста Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 1 неделю до включения в исследование (например, филграстим, сарграмостим или эритропоэтин). Две недели должны были пройти, если пациенты получали препараты длительного действия.

   3.8. Аналоги соматостатина Пациенты должны отказаться от аналогов соматостатина длительного действия в течение как минимум 4 недель и аналогов сомастатина короткого действия (например, октреотида) в течение как минимум 24 часов.

   3.9 Неврологический статус

   • Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование, подтвержденный подробным неврологическим обследованием.
   • Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются.

   3.10 Состояние успеваемости Шкала успеваемости Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или балльная оценка успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение двух недель после зачисления, должна быть ≥ 50. Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

   3.11 Функции органов

   Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга как для права на регистрацию, так и для начала каждого последующего цикла Lutathera, как определено ниже:

   • Адекватная функция костного мозга определяется как:

     • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109 клеток/л
     • Тромбоциты ≥100 x 109 клеток/л (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней)
     • Гемоглобин ≥8 г/дл (можно переливание)

   • Адекватная функция почек определяется как:

     • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по цистатину С ≥ 60 мл/мин/1,73 м2

     • Креатинин сыворотки на основе (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) возраст/пол следующим образом:

       От 1 до < 2 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке 0,6 мг/дл для мужчин и женщин. От 2 до < 6 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке 0,8 мг/дл для мужчин и женщин. От 6 до < 10 лет: максимальный уровень креатинина сыворотки 1,0 мг/дл для мужчин и женщин. От 10 до < 13 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке 1,2 мг/дл для мужчин и женщин. От 13 до < 16 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке 1,5 мг/дл для мужчин и 1,4 мг/дл для женщин.

       ≥ 16 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке 1,7 мг/дл для мужчин и 1,4 мг/дл для женщин.

   • Адекватная функция печени определяется как:

     • Общий билирубин ≤ 3-кратного превышения установленной верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста
     • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 раза выше установленной ВГН
     • Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл
     • Параметры коагуляции: МНО

   • Адекватная функция сердца определяется как:

     • Фракция выброса ≥ 55% по эхокардиограмме
     • Электролиты сыворотки (натрий, калий, хлорид) в пределах установленной нормы (пациенты могут получать энтеральные добавки)

   3.12 Кортикостероиды Пациенты, получающие дексаметазон, должны получать стабильную или снижающуюся дозу в течение по крайней мере 1 недели до включения в исследование, при этом максимальная доза дексаметазона должна составлять 2,5 мг/м2/день.

   3.13 Статус беременности Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

   3.14 Предотвращение беременности Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках данного исследования и в течение как минимум 7 месяцев после прекращения приема препарата у женщин детородного возраста и в течение не менее не менее чем через 4 месяца после прекращения приема наркотиков у мужчин с потенциальным отцовством.

   3.15 Информированное согласие Пациент или родитель/опекун понимает смысл согласия и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

4. Критерий исключения

   4.1 Подтвержденное метастатическое заболевание костного мозга Пациенты с подтвержденным метастатическим заболеванием костного мозга не подходят.

   4.2 Наличие объемного поражения. Пациенты с объемным поражением при визуализации, как описано ниже, не подходят. Лечащим врачам рекомендуется запрашивать быструю центральную визуализацию, чтобы подтвердить выполнение этих критериев, если есть вопросы или опасения.

   Массивная болезнь определяется как:

   • Опухоль с признаками клинически значимой ункальальной грыжи или смещения срединной линии.
   • Опухоль диаметром > 5 см в одном измерении на T2/FLAIR.
   • Опухоль, которая, по мнению исследователя места, вызывает значительный массовый эффект либо в головном мозге, либо в позвоночнике.

   Обратите внимание, что пациенты с метастатическим или многоочаговым заболеванием (за исключением костного мозга) имеют право на участие, если ни одна локализация заболевания не соответствует вышеуказанным критериям обширного заболевания.

   4.3 Кормящие грудью Кормящие матери не включены в данное исследование. Существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери препаратом Лютатера.

   4.4 Сопутствующее заболевание

   • Пациенты с любым другим злокачественным новообразованием в анамнезе, за исключением пациентов со вторичной опухолью головного мозга, если предшествующее злокачественное новообразование пациента находилось в ремиссии в течение не менее 5 лет после окончания лечения.
   • Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или вмешиваться в процедуры или результаты исследования.
   • Больные сахарным диабетом I типа.

   4.5 Сопутствующие лекарства

   • Пациенты, которые получают любую другую противораковую или экспериментальную лекарственную терапию, не имеют права на участие.
   • Предыдущая или текущая обработка 177Lu-DOTATATE/TOC или 90Y-DOTATATE/TOC.

   4.6 Заключенные будут исключены из этого исследования.

   4.7 Невозможность участия: пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых контрольных визитов, пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или придерживаться плана введения препарата, других процедур исследования и ограничения по учебе.

5. Включение женщин и меньшинств Как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп имеют право на участие в этом исследовании.

6. Критерии для начала лечения

   • Субъекты должны начать терапию в течение семи (7) дней после регистрации.
   • Лабораторные показатели должны быть не старше 7 дней до начала терапии. Если тест, повторенный после регистрации и до начала терапии, выходит за пределы приемлемости, его необходимо повторно проверить в течение 48 часов до начала терапии. Если повторные проверки все еще выходят за пределы приемлемости, пациент может не получать протокольную терапию и будет считаться исключенным из исследования.