Lutathera para tratamento de tumores do SNC de alto grau recorrentes ou progressivos ou meningiomas que expressam SST2A

Todos os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de inclusão e exclusão. Nenhuma exceção será dada. Os estudos de imagem para estabelecer a elegibilidade devem ser feitos dentro de três semanas antes da inscrição. Todas as outras avaliações clínicas para estabelecer a elegibilidade (exceto para SST2A IHC) devem ser feitas até 7 dias antes da inscrição.

1. Critérios de seleção

   1.1 Diagnóstico O paciente deve ter um diagnóstico de tumor primário do SNC de alto grau (qualquer diagnóstico histopatológico grau III-IV da OMS) ou meningioma (qualquer grau histológico) recorrente, progressivo ou refratário. Observe que os pacientes com DIPG (com base no diagnóstico radiográfico/clínico) que foram submetidos à biópsia serão elegíveis com diagnóstico histológico de glioma infiltrante de grau II-IV. Todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico ou recorrência, exceto para pacientes com meningioma que não foram previamente submetidos a biópsia ou ressecção.

   Nota: A doença refratária é definida como a presença de anormalidade persistente na ressonância magnética convencional que é distinguida por histologia (biópsia ou amostra da lesão) ou imagem avançada, OU conforme determinado pelo médico assistente e discutido com o investigador principal antes da inscrição.

   1.2 Tecido tumoral pré-julgamento adequado O paciente deve ter material tumoral pré-julgamento adequado (desde o diagnóstico inicial e/ou recorrência) disponível para preparação e interpretação de SST2A IHC. Pacientes com meningioma que têm tecido tumoral pré-julgamento disponível são obrigados a enviar tecido; no entanto, isso não é necessário para elegibilidade de pacientes com meningioma se nenhuma biópsia/ressecção anterior tiver sido realizada.

   1.3 Terapia prévia Os pacientes devem ter recaído/progredido após a terapia padrão anterior para seu tumor. Nota: com meningioma, meningioma atípico ou meningioma anaplásico deve ter recebido pelo menos ressecção cirúrgica ou radiação.

   1.4 Consentimento de triagem O participante/responsável legal está disposto a assinar um consentimento de triagem. O consentimento de triagem é para análise de SST2A IHC e se houver evidência de expressão de SST2A por IHC, imagem DOTATATE PET. O consentimento de triagem deve ser obtido de acordo com as diretrizes institucionais. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

2. Critérios de elegibilidade

   • Fase I Idade O paciente deve ter ≥ 4 e < 12 anos de idade no momento da inscrição. Status da doença: Os pacientes que participam da coorte de expansão de eficácia devem ter doença mensurável bidimensionalmente, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos duas dimensões. Pacientes com doença extraneural mensurável também são elegíveis.
   • Fase II Idade O paciente deve ter ≥ 12 anos no momento da inscrição.

3. Critério de inclusão

   3.1 Processo de triagem

   • Expressão de SST2A por IHC (Etapa 1 do processo de triagem de 2 etapas) Os pacientes devem ter evidência de expressão de SST2A medida por IHC em seu tumor, confirmada por revisão patológica central (coloração membranosa, > 10% de imunorreatividade de células tumorais e pelo menos intensidade de coloração fraca ). Isso é necessário para todos os pacientes, exceto pacientes com meningioma sem tecido tumoral pré-julgamento.
   • Captação em DOTATATE PET (Etapa 2 do Processo de Triagem em 2 Etapas) Somente pacientes cujos tumores têm expressão SST2A positiva por IHC (ou seja, que passam na Etapa 1 do Processo de Triagem em 2 Etapas) ou pacientes com meningioma sem tecido tumoral pré-julgamento serão submetidos nesta próxima etapa de triagem, confirmação funcional por imagem DOTATATE PET. Os pacientes devem ter captação em DOTATATE PET/CT em pelo menos uma lesão tumoral (correspondente a doença conhecida) equivalente a um escore de Krenning ≥2 (confirmado por revisão radiológica central).

   3.2 Terapia prévia Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como ≤ grau 1, se não definidas nos critérios de elegibilidade) de todas as quimioterapias, imunoterapias, radioterapias anteriores ou qualquer outra modalidade de tratamento antes de entrar neste estudo.

   3.3 Quimioterapia Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosourea.

   3.4 Agente Investigacional/Biológico

   ●Agente biológico ou experimental (antineoplásico): O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ou experimental ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo.

   Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.

   ●Anticorpos monoclonais e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo.

   3.5 Radiação

   Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

   • Irradiação cranioespinal ou irradiação total do corpo ou radiação para > 50% da pelve > 3 meses antes da inscrição.
   • Irradiação focal > 4 semanas antes da inscrição

   3.6 Transplante de Células Tronco

   O paciente deve ser:

   • ≥ 6 meses desde o transplante de células-tronco alogênicas antes da inscrição, sem evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro
   • ≥ 3 meses desde o transplante autólogo de células-tronco antes da inscrição

   3.7 Fatores de crescimento Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes da inscrição (por exemplo, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina). Duas semanas devem ter se passado se os pacientes receberam formulações de ação prolongada.

   3.8 Análogos da somatostatina Os pacientes devem ficar sem os análogos de somatostatina de ação prolongada por pelo menos 4 semanas e com os análogos de somastatina de ação curta (isto é, octreotida) por pelo menos 24 horas.

   3.9 Estado Neurológico

   • Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição, documentados por um exame neurológico detalhado.
   • Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas.

   3.10 Status de Desempenho A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de duas semanas após a inscrição deve ser ≥ 50. Pacientes incapazes de andar por déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

   3.11 Função do órgão

   Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, tanto para elegibilidade para inscrição quanto para iniciar cada ciclo subsequente de Lutathera, conforme definido abaixo:

   • Função adequada da medula óssea, definida como:

     • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109 células/ L
     • Plaquetas ≥100 x 109 células/L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias)
     • Hemoglobina ≥8 g/dl (pode receber transfusões)

   • Função Renal Adequada, definida como:

     • Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada pela cistatina C ≥ 60ml/min/1,73 m2

     • Uma creatinina sérica baseada em (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) idade/sexo da seguinte forma:

       1 a < 2 anos: creatinina sérica máxima de 0,6 mg/dL para homens e mulheres. 2 a < 6 anos: creatinina sérica máxima de 0,8 mg/dL para homens e mulheres. 6 a < 10 anos: creatinina sérica máxima de 1,0 mg/dL para homens e mulheres. 10 a < 13 anos: creatinina sérica máxima de 1,2 mg/dL para homens e mulheres. 13 a < 16 anos: creatinina sérica máxima de 1,5 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres.

       ≥ 16 anos: creatinina sérica máxima 1,7 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres.

   • Função hepática adequada, definida como:

     • Bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior normal institucional (LSN) para a idade
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 vezes LSN institucional
     • Albumina sérica ≥ 2g/dL
     • Parâmetros de coagulação: INR

   • Função Cardíaca Adequada, definida como:

     • Fração de ejeção de ≥ 55% por ecocardiograma
     • Eletrólitos séricos (sódio, potássio, cloreto) dentro dos limites institucionais normais (os pacientes podem receber suplementação enteral)

   3.12 Corticosteróides Os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição, com dose máxima de dexametasona de 2,5mg/m2/dia.

   3.13 Estado de Gravidez Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   3.14 Prevenção da gravidez Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo e por pelo menos 7 meses após a interrupção do medicamento em mulheres com potencial para engravidar e por pelo menos menos 4 meses após a cessação da droga em homens com potencial para gerar filhos.

   3.15 Consentimento informado O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

4. Critério de exclusão

   4.1 Doença metastática confirmada da medula óssea Os pacientes com doença metastática confirmada da medula óssea não são elegíveis.

   4.2 Presença de doença volumosa Os pacientes com doença volumosa nas imagens, conforme descrito abaixo, não são elegíveis. Os médicos assistentes são encorajados a solicitar uma revisão rápida de imagem central para confirmar o cumprimento desses critérios se houver dúvidas ou preocupações.

   A doença volumosa é definida como:

   • Tumor com evidência de herniação uncal clinicamente significativa ou desvio da linha média.
   • Tumor com diâmetro >5cm em uma dimensão em T2/FLAIR.
   • Tumor que, na opinião do investigador do local, mostra efeito de massa significativo no cérebro ou na coluna vertebral.

   Observe que os pacientes com doença metastática ou multifocal (com exceção da medula óssea) são elegíveis, desde que nenhum local da doença atenda aos critérios acima para doença volumosa.

   4.3 Amamentação As mães que amamentam são excluídas deste estudo. Existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Lutathera.

   4.4 Doença Concomitante

   • Pacientes com histórico de qualquer outra malignidade, exceto pacientes com tumor cerebral secundário, se a malignidade anterior do paciente estiver em remissão por pelo menos 5 anos a partir do final do tratamento.
   • Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, os colocaria em risco adicional de toxicidade ou interferir nos procedimentos ou resultados do estudo.
   • Pacientes com diabetes tipo I.

   4.5 Medicamentos Concomitantes

   • Os pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação não são elegíveis.
   • Tratamento anterior ou atual com 177Lu-DOTATATE/TOC ou 90Y-DOTATATE/TOC.

   4.6 Prisioneiros serão excluídos deste estudo.

   4.7 Incapacidade de participar: Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as consultas de acompanhamento necessárias, obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições de estudo.

5. Inclusão de mulheres e minorias Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este estudo.

6. Critérios para iniciar o tratamento

   • Os indivíduos devem iniciar a terapia dentro de sete (7) dias após a inscrição.
   • Os valores laboratoriais não devem ter mais de 7 dias antes do início da terapia. Se um teste repetido após a inscrição e antes do início da terapia estiver fora dos limites de elegibilidade, ele deve ser verificado novamente dentro de 48 horas antes do início da terapia. Se as novas verificações ainda estiverem fora dos limites de elegibilidade, o paciente pode não receber a terapia de protocolo e será considerado fora do estudo.