Studie s DAY101 jako léčebnou možností pro progresivní, relapsující nebo refrakterní histiocytózu z Langerhansových buněk

Kritéria pro zařazení:

• 180 dní – < 22 let (v době zápisu do studia)

• Pacienti s multifokální progresivní, relabující nebo recidivující LCH s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

  • Pacienti musí mít histologickou verifikaci LCH (buď z původní diagnózy nebo relapsu/progrese) v době vstupu do studie (musí být získána do 28 dnů před zařazením a zahájením protokolární terapie) (v případě potřeby opakujte)

    • Tkáňové potvrzení relapsu se doporučuje, ale není vyžadováno
    • Zpráva o patologii musí být předložena k centrálnímu potvrzení diagnózy do 7 dnů od zařazení.
    • Pro retrospektivní centrální potvrzení diagnózy a molekulární studie budou vyžadovány bloky zalité v parafínu (FFPE) nebo nebarvená sklíčka (počáteční diagnóza a/nebo následné biopsie).
    • Pacienti se smíšenými histiocytárními poruchami (např. LCH s juvenilním xantogranulomem).
  • Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, dokumentované rentgenovým zobrazením (kritéria odpovědi specifické pro LCH (musí být získána do 28 dnů před zařazením do studie a zahájením protokolární terapie) (v případě potřeby opakujte).
  • Pacienti musí mít progresivní nebo refrakterní onemocnění nebo zaznamenat relaps po alespoň jedné předchozí strategii systémové chemoterapie
  • Patogenní somatická mutace detekovaná v genech kódujících tyrozinkinázové receptory (CSFR1, ERBB3 nebo ALK), RAS nebo RAF (může být z původní nebo následné biopsie nebo aspirátu periferní krve/kostní dřeně). Zprávy o klinických mutacích mohou zahrnovat kvantitativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) (např. BRAFV600E) a/nebo Sanger nebo sekvenování nové generace. Imunohistochemie (např. Samotná protilátka VE1 pro BRAFV600E) není dostatečná
• Účastník musí být schopen užít enterální dávku a lékovou formu. Studovaný lék je dostupný pouze jako perorální suspenze nebo tablety, které lze užívat ústy nebo jinou enterální cestou, jako je nazogastrická nebo žaludeční sonda
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 % pro pacienty =< 16 let věku
• Pacienti musí mít výkonnostní stav odpovídající skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. Použijte Karnofsky pro pacienty > 16 let a Lansky pro pacienty =< 16 let věku
• Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti nesměli dostat během 14 dnů od vstupu do této studie
• Zkoušená látka nebo jakákoli jiná protinádorová léčba, která není definována výše: Pacienti nesmějí dostávat žádnou zkoušenou látku alespoň 14 dní před plánovaným začátkem DAY101
• Radiační terapie (RT): Pacient nesmí dostat RT do 2 týdnů po poslední dávkové frakci RT
• Pacienti se musí plně zotavit z jakékoli předchozí operace
• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie s toxicitou sníženou na stupeň 1 nebo nižší (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0)
• Steroidy: < 0,5 mg/kg/den ekvivalentu prednisonu v průměru během měsíce před zařazením do studie je přípustné, ale musí být přerušeno čtrnáct (14) dní před zařazením do studie. Pacienti s dokumentovanými mozkovými lézemi, kteří dostávají kortikosteroidy k léčbě mozkového edému, musí mít stabilní dávku po dobu čtrnácti (14) dnů před zařazením do studie
• Silné induktory nebo inhibitory CYP2C8 jsou zakázány po dobu 14 dnů před první dávkou DAY101 a jejich podávání je plánováno po dobu účasti ve studii
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750/ul, pokud není sekundární k postižení kostní dřeně, v takových případech musí být postižení kostní dřeně zdokumentováno (musí být provedeno do 7 dnů před zařazením, musí být opakováno před zahájením protokolární terapie, pokud od jejich posledního předchozího posouzení uplynulo > 7 dní)
• Počet krevních destiček >= 75 000/ul (nepodporováno/bez transfuze během posledních 7 dnů) (musí být provedeno do 7 dnů před zařazením, musí být opakováno před zahájením protokolární terapie, pokud uplynulo > 7 dnů od jejich posledního předchozího Posouzení)
• Pacienti s onemocněním kostní dřeně musí mít počet krevních destiček >= 75 000/ul (podpora transfuze povolena) a nesmí být refrakterní na transfuze krevních destiček. Postižení kostní dřeně musí být zdokumentováno
• Hemoglobin >= 8 g/dl (bez podpory/bez transfuze během posledních 7 dnů). Pacienti s onemocněním kostní dřeně musí mít hemoglobin >= 8 g/dl (podpora transfuzí povolena). Postižení kostní dřeně musí být zdokumentováno
• Hematopoetické růstové faktory: Minimálně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta [registrovaná ochranná známka]) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru

• Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví následovně (musí být provedeno do 7 dnů před zařazením, musí být zopakováno před zahájením protokolární terapie, pokud uplynulo > 7 dní od jejich posledního předchozího hodnocení)

  • Věk: 6 měsíců až < 1 rok; Maximální sérový kreatinin (mg/dl):= 0,5 mg/dl (muži a ženy)
  • Věk: 1 až < 2 roky; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): = 0,6 mg/dl (muži a ženy)
  • Věk: 2 až < 6 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): = 0,8 mg/dl (muži a ženy)
  • Věk: 6 až < 10 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): = 1,0 mg/dl (muži a ženy)
  • Věk: 10 až < 13 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): = 1,2 mg/dl (muži a ženy)
  • 13 až < 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): = 1,5 mg/dl (muži) a 1,4 mg/dl (ženy)
  • Věk: >= 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): = 1,7 mg/dl (muži) a 1,4 mg/dl (ženy)
  • NEBO – clearance kreatininu v moči za 24 hodin >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • NEBO- rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. GFR se musí provádět pomocí přímého měření metodou odběru vzorků krve z jádra NEBO přímou metodou clearance malých molekul (iotalamát nebo jiná molekula podle institucionálního standardu)
  • Poznámka: Odhadovaná GFR (eGFR) ze sérového kreatininu, cystatinu C nebo jiné odhady nejsou přijatelné pro stanovení způsobilosti.
• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk (musí být provedeno do 7 dnů před zařazením do studie, musí být opakováno před zahájením protokolární terapie, pokud uplynulo > 7 dní od jejich poslední předchozí hodnocení)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 5 x ULN pro věk (musí být provedeno do 7 dnů před zařazením, musí být opakováno před zahájením protokolární terapie, pokud od jejich posledního předchozího hodnocení uplynulo > 7 dní)
• Sérový albumin >= 2 g/dl musí být proveden do 7 dnů před zařazením, musí být zopakován před zahájením protokolární terapie, pokud od jejich posledního předchozího hodnocení uplynulo > 7 dní)
• U pacientů s onemocněním jater způsobeným histiocytární poruchou (jak bylo hodnoceno na rentgenovém zobrazení nebo biopsii): pacienti mohou být zařazeni s abnormálním bilirubinem, aspartátaminotransferázou (AST), ALT a albuminem s dokumentací histiocytárního onemocnění jater
• Frakční zkrácení (FS) >= 25 % nebo ejekční frakce >= 50 %, jak bylo stanoveno echokardiografií nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) během 28 dnů před zařazením do studie. V závislosti na institucionálním standardu je pro zařazení adekvátní buď FS nebo ejekční frakce levé komory (LVEF), pokud je naměřena pouze jedna hodnota; pokud jsou naměřeny obě hodnoty, pak obě hodnoty musí splňovat výše uvedená kritéria (musí být získány do 28 dnů před zařazením do studie a zahájením protokolární terapie) (v případě potřeby opakujte)
• Žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost zátěže a pulzní oxymetrie > 94 %, pokud existuje klinická indikace pro stanovení; pokud to není způsobeno základní plicní LCH

• Funkce centrálního nervového systému definovaná jako:

  • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni
  • Toxicita centrálního nervového systému (CNS) =< stupeň 2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců

Kritéria vyloučení:

• LCH vznikající spolu s jinými hematologickými malignitami (např. smíšená LCH s akutní lymfoblastickou leukémií) nebo jakákoliv anamnéza nehistiocytární malignity

• Níže uvedené scénáře onemocnění budou vyloučeny

  • Kožní onemocnění
  • Jedna kostní léze
  • Pouze postižení gastrointestinálního (GI) traktu (ty, které mají onemocnění, které lze určit pouze endoskopickými biopsiemi)
  • Neurodegenerace spojená s LCH (LCH-ND bez parenchymálních lézí nebo jiných systémových lézí)
• Pacienti s aktivačními mutacemi v MAP2K1 nejsou způsobilí pro tuto studii kvůli cílové specifitě léku. Stav mutace bude studijnímu týmu předložen do 7 dnů od zápisu
• Pacient nesmí dostat žádnou předchozí léčbu inhibitory dráhy MAPK
• Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce nebo externí biliární zkrat, které by bránily adekvátní absorpci DAY101
• Nekontrolovaná systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 14 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. Umístění zařízení pro cévní vstup nebo menší chirurgický zákrok je povoleno do čtrnácti (14) dnů od zařazení do studie (za předpokladu, že se rána zahojila)
• Anamnéza významné resekce střeva, která by vylučovala adekvátní absorpci nebo jiné významné malabsorpční onemocnění
• Oftalmologická hlediska: Pacienti se známými významnými oftalmologickými stavy nebo známými rizikovými faktory pro okluzi retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatii (CSR) nejsou způsobilí
• Transplantace solidních orgánů nebo hematopoetické kostní dřeně v anamnéze
• Klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo anamnéza infarktu myokardu nebo hluboké žilní trombózy/plicní embolie během 6 měsíců před zařazením, pokračující kardiomyopatie nebo aktuální prodloužený QT interval > 440 ms na základě průměru trojitého elektrokardiogramu (EKG)
• Krvácení do CNS v anamnéze >= 2 nebo jakékoli krvácení do CNS v anamnéze do 28 dnů od vstupu do studie
• Anamnéza jakékoli lékové reakce se syndromem eozinofilie a systémových příznaků (DRESS) nebo Stevens Johnsonovým syndromem (SJS) nebo kteří jsou alergičtí na DAY101 nebo kteroukoli z jeho složek
• Verze CTCAE (V). 5,0 3. stupeň symptomatické zvýšení kreatininkinázy (CPK) (> 5 x ULN)
• Ženy, které jsou těhotné, nejsou způsobilé. U pacientek ve fertilním věku je nutný těhotenský test
• Kojící ženy, které plánují kojit své děti, nejsou způsobilé
• Sexuálně aktivní pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody po dobu jejich účasti ve studii, nejsou způsobilí. Účastníci (muži a ženy), kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat dvě formy přijatelné metody antikoncepce (pro muže jedna forma musí být bariérová metoda) od začátku terapie do 180 dnů po poslední dávce DAY101