Egy tanulmány a DAY101 kezelési lehetőségével progresszív, visszaeső vagy refrakter Langerhans sejthisztiocitózis esetén

Bevételi kritériumok:

• 180 nap - < 22 év (a tanulmányi beiratkozás időpontjában)

• Multifokális progresszív, visszaeső vagy visszatérő LCH-ban szenvedő betegek, akiknek mérhető betegségük van a vizsgálatba való belépéskor

  • A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek szövettani LCH-ellenőrzéssel kell rendelkezniük (az eredeti diagnózistól vagy a relapszustól/progressziótól kezdve) (a felvételt és a protokollterápia megkezdését megelőző 28 napon belül meg kell szerezni) (szükség esetén meg kell ismételni).

    • A visszaesés szöveti megerősítése javasolt, de nem kötelező
    • Patológiai jelentést kell benyújtani a diagnózis központi megerősítésére a felvételt követő 7 napon belül.
    • Formalinnal rögzített paraffinba ágyazott (FFPE) blokkok vagy festetlen tárgylemezek (kezdeti diagnózis és/vagy későbbi biopsziák) szükségesek a diagnózis retrospektív központi megerősítéséhez és a molekuláris vizsgálatokhoz.
    • Vegyes hisztiocitás rendellenességben szenvedő betegek (pl. LCH juvenilis xanthogranulomával) szerepelhet
  • A betegeknek mérhető, radiográfiás képalkotással dokumentált betegséggel kell rendelkezniük (LCH-specifikus válaszkritériumok (a felvételt és a protokollterápia megkezdését megelőző 28 napon belül kell megszerezni) (szükség esetén ismételje meg).
  • A betegeknek progresszív vagy refrakter betegségben kell szenvedniük, vagy legalább egy korábbi szisztémás kemoterápiás kezelési stratégia után relapszusban kell szenvedniük.
  • Patogén szomatikus mutáció a tirozin-kináz receptorokat (CSFR1, ERBB3 vagy ALK), RAS-t vagy RAF-ot kódoló génekben (eredeti vagy későbbi biopsziából vagy perifériás vér/csontvelő aspirátumból származhat). A klinikai mutációs jelentések tartalmazhatnak kvantitatív polimeráz láncreakciót (PCR) (pl. BRAFV600E) és/vagy Sanger vagy következő generációs szekvenálás. Immunhisztokémia (pl. A BRAFV600E) elleni VE1 antitest önmagában nem elegendő
• A résztvevőnek képesnek kell lennie arra, hogy enterális adagot és gyógyszerkészítményt vegyen be. A vizsgálati gyógyszer csak belsőleges szuszpenzió vagy tabletta formájában kapható, amely szájon át vagy más enterális úton, például orr- vagy gyomorszondán keresztül is bevehető.
• Karnofsky >= 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky >= 50% =< 16 évesnél
• A betegek teljesítménystátuszának meg kell felelnie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 vagy 2 pontszámának. 16 évesnél idősebb betegeknél a Karnofsky-t, a 16 évesnél idősebb betegeknél a Lansky-t kell alkalmazni.
• Mieloszupresszív kemoterápia: A betegek nem részesülhetnek a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül
• Vizsgálati szer vagy bármely más, fent nem definiált rákellenes terápia: A betegek a 101. NAP tervezett kezdete előtt legalább 14 napig nem kaphatnak vizsgálati szert
• Sugárterápia (RT): A beteg nem részesülhet RT-ben az RT utolsó dózisfrakcióját követő 2 héten belül.
• A betegeknek teljesen felépülniük kell minden korábbi műtétből
• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, és a toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú volt (A mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] 5.0-s verzió)
• Szteroidok: < 0,5 mg/ttkg/nap prednizon-ekvivalens a vizsgálatba való felvételt megelőző hónapban átlagolva megengedett, de a vizsgálatba való felvétel előtt tizennégy (14) nappal meg kell szakítani. Az agyi ödéma kezelésére kortikoszteroidokat kapó, dokumentált agykárosodásban szenvedő betegeknek stabil adagot kell kapniuk tizennégy (14) napig a vizsgálatba való felvétel előtt.
• A CYP2C8 erős induktorai vagy inhibitorai tilosak 14 nappal a DAY101 első adagja előtt, és a tervek szerint a vizsgálatban való részvétel idejére beadhatók.
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 750/uL, kivéve, ha másodlagos a csontvelő-érintettség, ilyen esetekben a csontvelő érintettségét dokumentálni kell (a felvételt megelőző 7 napon belül kell elvégezni, meg kell ismételni a protokoll terápia megkezdése előtt, ha > 7 nap telt el a legutóbbi előzetes értékelésüktől)
• Thrombocytaszám >= 75 000/uL (nem támogatott/transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban) (a beiratkozást megelőző 7 napon belül kell elvégezni, meg kell ismételni a protokoll terápia megkezdése előtt, ha > 7 nap telt el a legutóbbi korábbi kezeléstől értékelés)
• A csontvelő-betegségben szenvedő betegek vérlemezkeszámának >= 75 000/uL-nak kell lennie (transzfúziós támogatás megengedett), és nem lehetnek ellenállóak a vérlemezke-transzfúzióval szemben. A csontvelő érintettségét dokumentálni kell
• Hemoglobin >= 8 g/dl (nem támogatott/transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban). Velőbetegségben szenvedő betegek hemoglobinszintjének >= 8 g/dl-nek kell lennie (transzfúziós támogatás megengedett). A csontvelő érintettségét dokumentálni kell
• Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor (pl. Neulasta [bejegyzett védjegy]) utolsó adagja után, vagy 7 nappal rövid hatású növekedési faktor esetén

• A szérum kreatininszint kor/nem alapján az alábbiak szerint (a beiratkozást megelőző 7 napon belül kell elvégezni, meg kell ismételni a protokollterápia megkezdése előtt, ha a legutóbbi előzetes felméréstől több mint 7 nap telt el)

  • Életkor: 6 hónaptól < 1 évig; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): = 0,5 mg/dl (férfi és nő)
  • Életkor: 1 és < 2 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): = 0,6 mg/dl (férfi és nő)
  • Életkor: 2 és < 6 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): = 0,8 mg/dl (férfi és nő)
  • Életkor: 6 és < 10 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): = 1,0 mg/dl (férfi és nő)
  • Életkor: 10 és < 13 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): = 1,2 mg/dl (férfi és nő)
  • 13 és < 16 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): = 1,5 mg/dl (férfiak) és 1,4 mg/dl (nők)
  • Életkor: >= 16 év; Maximális szérum kreatinin (mg/dl): = 1,7 mg/dl (férfiak) és 1,4 mg/dl (nők)
  • VAGY – a 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2
  • VAGY – a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 50 ml/perc/1,73 m^2. A GFR-t közvetlen méréssel nukleáris vérmintavételi módszerrel, VAGY közvetlen kismolekulájú clearance-módszerrel kell elvégezni (iothalamát vagy más molekula intézményi szabvány szerint)
  • Megjegyzés: A szérum kreatininből, cisztatin C-ből vagy más becslésekből származó becsült GFR (eGFR) nem elfogadható a jogosultság meghatározásához
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált összeg) =< 1,5-szerese a normál felső határ (ULN) életkori értékének (a felvételt megelőző 7 napon belül kell elvégezni, meg kell ismételni a protokoll terápia megkezdése előtt, ha > 7 nap telt el legutóbbi előzetes értékelés)
• Alanin aminotranszferáz (ALT) = < 5 x ULN az életkor szerint (a felvételt megelőző 7 napon belül kell elvégezni, meg kell ismételni a protokoll terápia megkezdése előtt, ha > 7 nap telt el a legutóbbi előzetes felméréstől)
• A szérum albumin >= 2 g/dl-t a beiratkozást megelőző 7 napon belül el kell végezni, a protokollterápia megkezdése előtt meg kell ismételni, ha a legutóbbi előzetes felméréstől több mint 7 nap telt el)
• A hisztiocitás rendellenesség által okozott májbetegségben szenvedő betegek (radiográfiás képalkotás vagy biopszia alapján): a betegek kóros bilirubin-, aszpartát-aminotranszferáz- (AST), ALT- és albuminszinttel is besorolhatók a hisztiocitás májbetegség dokumentálásával.
• A frakciós rövidülés (FS) >= 25% vagy az ejekciós frakció >= 50%, echokardiográfiával vagy többes felvételezéssel (MUGA) meghatározva a vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül. Az intézményi standardtól függően akár az FS, akár a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) megfelelő a felvételhez, ha csak egy értéket mérnek; ha mindkét értéket mérik, akkor mindkét értéknek meg kell felelnie a fenti kritériumoknak (a felvételt és a protokollterápia megkezdését megelőző 28 napon belül kell megszerezni) (szükség esetén ismételje meg)
• Nincs bizonyíték nyugalmi nehézlégzésre, nincs terhelési intolerancia, és a pulzoximetria > 94%, ha a meghatározás klinikai javallata van; hacsak nem a mögöttes pulmonalis LCH miatt van

• A központi idegrendszer funkciója:

  • A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha NEM enzim-indukáló görcsoldó szereket szednek és jól kontrollált
  • Központi idegrendszeri (CNS) toxicitás =< 2. fokozat
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött, hatékony retrovírus-ellenes kezelésben részesülő betegek 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterheléssel jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban

Kizárási kritériumok:

• Más hematológiai rosszindulatú daganatokkal együtt fellépő LCH (pl. kevert LCH akut limfoblasztos leukémiával) vagy bármilyen nem hisztiocitás rosszindulatú daganat anamnézisében

• Az alábbi betegségek forgatókönyvei kizárásra kerülnek

  • Bőrkorlátozott betegség
  • Egyetlen csontsérülés
  • Csak a gasztrointesztinális traktus (GI) érintettsége (azok, akiknek betegségük csak endoszkópos biopsziával lehet meghatározni)
  • LCH-asszociált neurodegeneráció (LCH-ND parenchymalis léziók vagy egyéb szisztémás elváltozások nélkül)
• A MAP2K1-ben aktiváló mutációval rendelkező betegek a gyógyszer célpont-specifitása miatt nem jogosultak ebbe a vizsgálatba. A mutáció állapotát a beiratkozást követő 7 napon belül benyújtják a vizsgálati csoportnak
• A beteg nem részesülhet korábban MAPK-útvonal-gátló kezelésben
• Tűzálló hányinger és hányás, felszívódási zavar vagy külső epeúti sönt, amely megakadályozza a DAY101 megfelelő felszívódását
• Kontrollálatlan szisztémás bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés
• Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 14 napon belül, vagy várhatóan jelentős műtéti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során. Érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz vagy kisebb műtét elhelyezése a vizsgálatba való felvételtől számított tizennégy (14) napon belül megengedett (feltéve, hogy a seb begyógyult)
• Jelentős bélreszekció anamnézisében, amely kizárná a megfelelő felszívódást vagy más jelentős felszívódási zavart okozó betegség
• Szemészeti megfontolások: Azok a betegek, akiknek ismert jelentős szemészeti állapotuk, vagy a retina véna elzáródása (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) kockázati tényezői ismertek, nem vehetők igénybe.
• Szilárd szerv- vagy hematopoetikus csontvelő-transzplantáció anamnézisében
• Klinikailag jelentős aktív szív- és érrendszeri betegség, szívinfarktus anamnézisében, mélyvénás trombózis/tüdőembólia a felvételt megelőző 6 hónapon belül, folyamatban lévő kardiomiopátia, vagy jelenleg megnyúlt QT-intervallum > 440 ms a háromszori elektrokardiogram (EKG) átlaga alapján
• A kórelőzményben több mint 2. fokozatú központi idegrendszeri vérzés vagy bármilyen központi idegrendszeri vérzés a kórelőzményben a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül
• Bármilyen gyógyszerreakció anamnézisében eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) vagy Stevens Johnsons szindrómával (SJS), vagy akik allergiásak a DAY101-re vagy annak bármely összetevőjére
• CTCAE verzió (V). 5,0 3. fokozatú, tünetekkel járó kreatinin-kináz (CPK) emelkedés (>5x ULN)
• A terhes nőbetegek nem jogosultak. Terhességi tesztet kell végezni fogamzóképes korú nőbetegeknél
• Azok a szoptató nők, akik azt tervezik, hogy szoptatják csecsemőjüket, nem jogosultak erre
• Azok a reproduktív potenciállal rendelkező, szexuálisan aktív betegek, akik nem járultak hozzá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásához a vizsgálatban való részvételük idejére, nem jogosultak erre. A szexuálisan aktív résztvevőknek (férfiak és nők) egy elfogadható fogamzásgátlási módszer két formáját kell alkalmazniuk (férfiaknál az egyik forma legyen barrier módszer) a terápia kezdetétől a DAY101 utolsó adagját követő 180 napig.