En studie med DAY101 som ett behandlingsalternativ för progressiv, återfallande eller refraktär Langerhans cellhistiocytos

Inklusionskriterier:

• 180 dagar- < 22 år (vid tidpunkten för studieinskrivning)

• Patienter med multifokal progressiv, återfallande eller återkommande LCH med mätbar sjukdom vid studiestart

  • Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av LCH (från antingen ursprunglig diagnos eller återfall/progression) vid tidpunkten för studiestart (måste erhållas inom 28 dagar före inskrivning och start av protokollbehandling) (upprepa om nödvändigt)

    • Vävnadsbekräftelse av återfall rekommenderas men krävs inte
    • Patologirapport ska lämnas för central bekräftelse av diagnos inom 7 dagar efter inskrivning.
    • Formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) block eller ofärgade objektglas (initial diagnos och/eller efterföljande biopsier) kommer att krävas för retrospektiv central bekräftelse av diagnos och molekylära studier
    • Patienter med blandade histiocytiska störningar (t. LCH med juvenilt xanthogranulom) kan inkluderas
  • Patienterna måste ha mätbar sjukdom, dokumenterad med röntgenundersökning (LCH-specifika svarskriterier (måste erhållas inom 28 dagar före inskrivning och start av protokollbehandling) (upprepa vid behov).
  • Patienter måste ha progressiv eller refraktär sjukdom eller uppleva återfall efter minst en tidigare systemisk kemoterapibehandlingsstrategi
  • Patogen somatisk mutation detekterad i gener som kodar för tyrosinkinasreceptorer (CSFR1, ERBB3 eller ALK), RAS eller RAF (kan vara från original eller efterföljande biopsi eller perifert blod/benmärgsaspirat). Kliniska mutationsrapporter kan inkludera kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) (t. BRAFV600E) och/eller Sanger eller nästa generations sekvensering. Immunhistokemi (t.ex. VE1-antikropp för BRAFV600E) enbart är inte tillräckligt
• Deltagaren måste kunna ta en enteral dos och formulering av medicin. Studieläkemedel är endast tillgängligt som oral suspension eller tablett, som kan tas via munnen eller annan enteral väg såsom nasogastrisk eller magsond
• Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 50 % för patienter =< 16 år
• Patienterna måste ha en prestationsstatus som motsvarar Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0, 1 eller 2. Använd Karnofsky för patienter > 16 år och Lansky för patienter =< 16 år
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienterna får inte ha fått inom 14 dagar efter inträdet i denna studie
• Undersökningsmedel eller annan anticancerterapi som inte definieras ovan: Patienter får inte ha fått något prövningsmedel under minst 14 dagar före planerad start av DAG101
• Strålbehandling (RT): Patienten får inte ha fått RT inom 2 veckor efter den sista dosfraktionen av RT
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från någon tidigare operation
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling med toxicitet reducerad till grad 1 eller lägre (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Steroider: < 0,5 mg/kg/dag av prednisonekvivalenter i genomsnitt under månaden före studieregistrering är tillåtet men måste avbrytas fjorton (14) dagar före studieinskrivning. Patienter med dokumenterade hjärnskador som får kortikosteroider för hantering av hjärnödem måste ha en stabil dos i fjorton (14) dagar före studieinskrivning
• Starka inducerare eller hämmare av CYP2C8 är förbjudna i 14 dagar före den första dosen av DAY101 och planeras att administreras under hela studiedeltagandet
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 750/uL såvida det inte är sekundärt till benmärgspåverkan, i sådana fall måste benmärgspåverkan dokumenteras (måste utföras inom 7 dagar före inskrivning, måste upprepas innan protokollbehandlingen påbörjas om > 7 dagar har gått från deras senaste tidigare bedömning)
• Trombocytantal >= 75 000/uL (ostödd/utan transfusion under de senaste 7 dagarna) (måste utföras inom 7 dagar före inskrivning, måste upprepas innan protokollbehandlingen påbörjas om > 7 dagar har förflutit från den senaste bedömning)
• Patienter med märgsjukdom måste ha ett trombocytantal på >= 75 000/uL (transfusionsstöd tillåtet) och får inte vara refraktära mot blodplättstransfusioner. Benmärgspåverkan måste dokumenteras
• Hemoglobin >= 8 g/dL (ej stödd/utan transfusion under de senaste 7 dagarna). Patienter med märgsjukdom måste ha hemoglobin >= 8 g/dL (transfusionsstöd tillåtet). Benmärgspåverkan måste dokumenteras
• Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t.ex. Neulasta [registrerat varumärke]) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor

• Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande (måste utföras inom 7 dagar före inskrivning, måste upprepas innan protokollbehandlingen påbörjas om > 7 dagar har förflutit från den senaste tidigare bedömningen)

  • Ålder: 6 månader till < 1 år; Maximal serumkreatinin (mg/dL):= 0,5 mg/dl (man och kvinna)
  • Ålder: 1 till < 2 år; Maximal serumkreatinin (mg/dL): = 0,6 mg/dl (man och kvinna)
  • Ålder: 2 till < 6 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): = 0,8 mg/dl (man och kvinna)
  • Ålder: 6 till < 10 år; Maximal serumkreatinin (mg/dL): = 1,0 mg/dl (man och kvinna)
  • Ålder: 10 till < 13 år; Maximal serumkreatinin (mg/dL): = 1,2 mg/dl (man och kvinna)
  • 13 till < 16 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): = 1,5 mg/dl (man) och 1,4 mg/dl (hona)
  • Ålder: >= 16 år; Maximal serumkreatinin (mg/dl): = 1,7 mg/dl (man) och 1,4 mg/dl (hona)
  • ELLER- en 24 timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • ELLER- en glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. GFR måste utföras med direkt mätning med en nukleär blodprovsmetod ELLER direkt clearance-metod för små molekyler (iothalamat eller annan molekyl per institutionell standard)
  • Obs: Uppskattad GFR (eGFR) från serumkreatinin, cystatin C eller andra uppskattningar är inte acceptabla för att bestämma behörighet
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder (måste utföras inom 7 dagar före inskrivning, måste upprepas innan protokollbehandlingen påbörjas om > 7 dagar har förflutit från deras senaste tidigare bedömning)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 5 x ULN för ålder (måste utföras inom 7 dagar före inskrivning, måste upprepas innan protokollbehandlingen påbörjas om > 7 dagar har förflutit från den senaste tidigare bedömningen)
• Serumalbumin >= 2 g/dl måste utföras inom 7 dagar före inskrivning, måste upprepas innan protokollbehandlingen påbörjas om > 7 dagar har förflutit från den senaste tidigare bedömningen)
• För patienter med leversjukdom orsakad av histiocytisk störning (som utvärderats på röntgenbilder eller biopsi): patienter kan inkluderas med onormalt bilirubin, aspartataminotransferas (AST), ALAT och albumin med dokumentation av histiocytisk leversjukdom
• Fraktionerad förkortning (FS) på >= 25 % eller ejektionsfraktion på >= 50 %, bestämt genom ekokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) inom 28 dagar före studieregistrering. Beroende på institutionell standard är antingen FS eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) tillräcklig för inskrivning om endast ett värde mäts; om båda värdena mäts måste båda värdena uppfylla kriterierna ovan (måste erhållas inom 28 dagar före inskrivning och start av protokollbehandling) (upprepa om nödvändigt)
• Inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans och en pulsoximetri > 94 % om det finns klinisk indikation för bestämning; såvida det inte beror på underliggande pulmonell LCH

• Centrala nervsystemets funktion definieras som:

  • Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de får ICKE-enzyminducerande antikonvulsiva och välkontrollerade
  • Toxicitet i centrala nervsystemet (CNS) =< Grad 2
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är kvalificerade för denna studie

Exklusions kriterier:

• LCH som uppstår tillsammans med annan hematologisk malignitet (t.ex. blandad LCH med akut lymfatisk leukemi) eller någon historia av icke-histiocytisk malignitet

• Sjukdomsscenarier enligt nedan kommer att uteslutas

  • Hudbegränsad sjukdom
  • Enkel benskada
  • Endast gastrointestinal (GI)-kanalinblandning (de som har sjukdom som endast kan fastställas med endoskopiska biopsier)
  • LCH-associerad neurodegeneration (LCH-ND utan parenkymala lesioner eller andra systemiska lesioner)
• Patienter med aktiverande mutationer i MAP2K1 är inte kvalificerade för denna studie på grund av läkemedelsmålspecificitet. Mutationsstatus kommer att skickas till studieteamet inom 7 dagar efter registreringen
• Patienten får inte ha fått någon tidigare MAPK-väghämmarebehandling
• Refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption eller extern gallshunt som skulle förhindra adekvat absorption av DAY101
• Okontrollerad systemisk bakteriell, viral eller svampinfektion
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 14 dagar före studieregistrering, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. Placering av en vaskulär åtkomstanordning eller mindre operation är tillåten inom fjorton (14) dagar efter studieregistreringen (förutsatt att såret har läkt)
• Historik med betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption eller annan signifikant malabsorptiv sjukdom
• Oftalmologiska överväganden: Patienter med kända signifikanta oftalmologiska tillstånd eller kända riskfaktorer för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) är inte kvalificerade
• Historik av fasta organ eller hematopoetisk benmärgstransplantation
• Kliniskt signifikant aktiv hjärt-kärlsjukdom, eller historia av hjärtinfarkt, eller djup ventrombos/lungemboli inom 6 månader före inskrivning, pågående kardiomyopati, eller aktuellt förlängt QT-intervall > 440 ms baserat på medelvärde för tredubbla elektrokardiogram (EKG)
• Historik av grad >= 2 CNS-blödning eller historia av någon CNS-blödning inom 28 dagar efter studiestart
• Tidigare läkemedelsreaktioner med eosinofili och systemiska symptom (DRESS) syndrom eller Stevens Johnsons syndrom (SJS) eller som är allergiska mot DAY101 eller någon av dess komponenter
• CTCAE-version (V). 5.0 Grad 3 symtomatisk kreatininkinas (CPK) förhöjning (> 5 x ULN)
• Kvinnliga patienter som är gravida är inte berättigade. Ett graviditetstest krävs för kvinnliga patienter i fertil ålder
• Ammande kvinnor som planerar att amma sina spädbarn är inte berättigade
• Sexuellt aktiva patienter med reproduktionspotential som inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under hela sin studiedeltagande är inte berättigade. Deltagare (män och kvinnor) som är sexuellt aktiva måste använda två former av en acceptabel preventivmetod (för män måste en form vara en barriärmetod) från start av terapi till 180 dagar efter sista dosen av DAY101