Une étude avec DAY101 comme option de traitement pour l'histiocytose à cellules de Langerhans progressive, récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• 180 jours - < 22 ans (au moment de l'inscription à l'étude)

• Patients atteints de LCH multifocale progressive, en rechute ou récurrente avec une maladie mesurable à l'entrée dans l'étude

  • Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la LCH (à partir du diagnostic initial ou de la rechute / progression) au moment de l'entrée dans l'étude (doit être obtenue dans les 28 jours avant l'inscription et le début du traitement du protocole) (répéter si nécessaire)

    • La confirmation tissulaire de la rechute est recommandée mais pas obligatoire
    • Le rapport de pathologie doit être soumis pour confirmation centrale du diagnostic dans les 7 jours suivant l'inscription.
    • Des blocs de paraffine fixés au formol (FFPE) ou des lames non colorées (diagnostic initial et/ou biopsies ultérieures) seront nécessaires pour la confirmation centrale rétrospective du diagnostic et des études moléculaires
    • Les patients atteints de troubles histiocytaires mixtes (par ex. LCH avec xanthogranulome juvénile) peuvent être inclus
  • Les patients doivent avoir une maladie mesurable, documentée par imagerie radiographique (critères de réponse spécifiques à la LCH (doit être obtenu dans les 28 jours précédant l'inscription et le début du protocole thérapeutique) (à répéter si nécessaire).
  • Les patients doivent avoir une maladie progressive ou réfractaire ou avoir connu une rechute après au moins une stratégie de traitement par chimiothérapie systémique antérieure
  • Mutation somatique pathogène détectée dans les gènes codant pour les récepteurs de la tyrosine kinase (CSFR1, ERBB3 ou ALK), RAS ou RAF (peut provenir d'une biopsie originale ou ultérieure ou d'une aspiration de sang périphérique/moelle osseuse). Les rapports sur les mutations cliniques peuvent inclure une réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative (par ex. BRAFV600E) et/ou Sanger ou séquençage de nouvelle génération. Immunohistochimie (par ex. l'anticorps VE1 pour BRAFV600E) seul n'est pas suffisant
• Le participant doit être capable de prendre une dose entérale et une formulation de médicament. Le médicament à l'étude est uniquement disponible sous forme de suspension orale ou de comprimé, qui peut être pris par voie orale ou par une autre voie entérale telle qu'une sonde nasogastrique ou gastrique
• Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50% pour les patients =< 16 ans
• Les patients doivent avoir un indice de performance correspondant aux scores ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2. Utiliser Karnofsky pour les patients > 16 ans et Lansky pour les patients = < 16 ans
• Chimiothérapie myélosuppressive : les patients ne doivent pas avoir reçu dans les 14 jours suivant leur entrée dans cette étude
• Agent expérimental ou tout autre traitement anticancéreux non défini ci-dessus : les patients ne doivent avoir reçu aucun agent expérimental pendant au moins 14 jours avant le début prévu de DAY101
• Radiothérapie (RT) : le patient ne doit pas avoir reçu de RT dans les 2 semaines suivant la dernière fraction de dose de RT
• Les patients doivent avoir complètement récupéré de toute chirurgie antérieure
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avec des toxicités réduites au grade 1 ou moins (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Stéroïdes : < 0,5 mg/kg/jour d'équivalent prednisone en moyenne au cours du mois précédant l'inscription à l'étude est autorisé, mais doit être interrompu quatorze (14) jours avant l'inscription à l'étude. Les patients présentant des lésions cérébrales documentées recevant des corticostéroïdes pour la prise en charge de l'œdème cérébral doivent recevoir une dose stable pendant quatorze (14) jours avant l'inscription à l'étude
• Les inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP2C8 sont interdits pendant 14 jours avant la première dose de DAY101 et doivent être administrés pendant la durée de la participation à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 750/uL sauf si secondaire à une atteinte de la moelle osseuse, dans de tels cas, l'atteinte de la moelle osseuse doit être documentée (doit être effectuée dans les 7 jours précédant l'inscription, doit être répétée avant le début du protocole thérapeutique si > 7 jours se sont écoulés depuis leur dernière évaluation préalable)
• Numération plaquettaire > 75 000/uL (sans prise en charge/sans transfusion au cours des 7 derniers jours) (doit être effectuée dans les 7 jours précédant l'inscription, doit être répétée avant le début du protocole de traitement si > 7 jours se sont écoulés depuis leur dernier traitement antérieur évaluation)
• Les patients atteints d'une maladie de la moelle doivent avoir une numération plaquettaire >= 75 000/uL (soutien transfusionnel autorisé) et ne doivent pas être réfractaires aux transfusions plaquettaires. L'atteinte de la moelle osseuse doit être documentée
• Hémoglobine >= 8 g/dL (non prise en charge/sans transfusion au cours des 7 derniers jours). Les patients atteints de maladie de la moelle doivent avoir une hémoglobine >= 8 g/dL (soutien transfusionnel autorisé). L'atteinte de la moelle osseuse doit être documentée
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par exemple, Neulasta [marque déposée]) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action brève

• Une créatinine sérique basée sur l'âge / le sexe comme suit (doit être effectuée dans les 7 jours précédant l'inscription, doit être répétée avant le début du protocole de traitement si> 7 jours se sont écoulés depuis leur dernière évaluation antérieure)

  • Âge : 6 mois à < 1 an ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) := 0,5 mg/dl (homme et femme)
  • Âge : 1 à < 2 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : = 0,6 mg/dl (homme et femme)
  • Âge : 2 à < 6 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : = 0,8 mg/dl (homme et femme)
  • Âge : 6 à < 10 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : = 1,0 mg/dl (homme et femme)
  • Âge : 10 à < 13 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : = 1,2 mg/dl (homme et femme)
  • 13 à < 16 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : = 1,5 mg/dl (homme) et 1,4 mg/dl (femme)
  • Âge : >= 16 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : = 1,7 mg/dl (homme) et 1,4 mg/dl (femme)
  • OU- une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min/1,73 m^2
  • OU- un débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2. Le DFG doit être effectué en utilisant une mesure directe avec une méthode de prélèvement sanguin nucléaire OU une méthode de clairance directe de petites molécules (iothalamate ou autre molécule selon la norme institutionnelle)
  • Remarque : le DFG estimé (eGFR) à partir de la créatinine sérique, de la cystatine C ou d'autres estimations ne sont pas acceptables pour déterminer l'éligibilité
• Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (doit être effectuée dans les 7 jours précédant l'inscription, doit être répétée avant le début du protocole thérapeutique si > 7 jours se sont écoulés depuis leur évaluation antérieure la plus récente)
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 5 x LSN pour l'âge (doit être effectuée dans les 7 jours précédant l'inscription, doit être répétée avant le début du traitement du protocole si > 7 jours se sont écoulés depuis leur dernière évaluation antérieure)
• L'albumine sérique> = 2 g / dl doit être effectuée dans les 7 jours précédant l'inscription, doit être répétée avant le début du traitement du protocole si> 7 jours se sont écoulés depuis leur évaluation antérieure la plus récente)
• Pour les patients atteints d'une maladie du foie causée par un trouble histiocytaire (tel qu'évalué par imagerie radiographique ou biopsie) : les patients peuvent être inscrits avec une bilirubine anormale, de l'aspartate aminotransférase (AST), de l'ALT et de l'albumine avec documentation de la maladie du foie histiocytaire
• Raccourcissement fractionnaire (FS) >= 25 % ou fraction d'éjection >= 50 %, tel que déterminé par échocardiographie ou analyse d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude. Selon la norme institutionnelle, la FS ou la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est adéquate pour l'inscription si une seule valeur est mesurée ; si les deux valeurs sont mesurées, alors les deux valeurs doivent répondre aux critères ci-dessus (doit être obtenue dans les 28 jours avant l'inscription et le début du protocole de thérapie) (répéter si nécessaire)
• Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort et une oxymétrie de pouls > 94 % s'il existe une indication clinique pour la détermination ; à moins qu'il ne soit dû à une LCH pulmonaire sous-jacente

• Fonction du système nerveux central définie comme :

  • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants NON inducteurs enzymatiques et bien contrôlés
  • Toxicité du système nerveux central (SNC) =< Grade 2
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• LCH survenant avec d'autres hémopathies malignes (par ex. LCH mixte avec leucémie aiguë lymphoblastique) ou tout antécédent de malignité non histiocytaire

• Les scénarios de maladie comme ci-dessous seront exclus

  • Maladie limitée par la peau
  • Lésion osseuse unique
  • Atteinte du tractus gastro-intestinal (GI) uniquement (ceux qui ont une maladie qui peut être déterminée par des biopsies endoscopiques uniquement)
  • Neurodégénérescence associée à la LCH (LCH-ND sans lésions parenchymateuses ou autres lésions systémiques)
• Les patients présentant des mutations activatrices de MAP2K1 ne sont pas éligibles pour cette étude en raison de la spécificité de la cible médicamenteuse. Le statut de mutation sera soumis à l'équipe d'étude dans les 7 jours suivant l'inscription
• Le patient ne doit pas avoir reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de la voie MAPK
• Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption ou shunt biliaire externe qui empêcherait une absorption adéquate de DAY101
• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude. La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire ou une intervention chirurgicale mineure est autorisée dans les quatorze (14) jours suivant l'inscription à l'étude (à condition que la plaie soit cicatrisée)
• Antécédents de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate ou une autre maladie de malabsorption importante
• Considérations ophtalmologiques : les patients présentant des conditions ophtalmologiques importantes connues ou des facteurs de risque connus d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) ne sont pas éligibles
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de moelle osseuse hématopoïétique
• Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative, ou antécédents d'infarctus du myocarde, ou thrombose veineuse profonde / embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inscription, cardiomyopathie en cours ou intervalle QT prolongé actuel> 440 ms basé sur la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) en trois exemplaires
• Antécédents d'hémorragie du SNC de grade > 2 ou antécédents d'hémorragie du SNC dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude
• Antécédents de toute réaction médicamenteuse avec syndrome d'éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou syndrome de Stevens Johnson (SJS) ou qui sont allergiques à DAY101 ou à l'un de ses composants
• Version CTCAE (V). 5.0 Élévation symptomatique de la créatinine kinase (CPK) de grade 3 (> 5 x LSN)
• Les patientes enceintes ne sont pas éligibles. Un test de grossesse est requis pour les patientes en âge de procréer
• Les femmes allaitantes qui envisagent d'allaiter leurs bébés ne sont pas éligibles
• Les patientes sexuellement actives en âge de procréer qui n'ont pas accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée de leur participation à l'étude ne sont pas éligibles. Les participants (hommes et femmes) qui sont sexuellement actifs doivent utiliser deux formes d'une méthode de contraception acceptable (pour les hommes, une forme doit être une méthode de barrière) depuis le début du traitement jusqu'à 180 jours après la dernière dose de DAY101