Badanie z DAY101 jako opcją leczenia postępującej, nawracającej lub opornej na leczenie histiocytozy komórek Langerhansa

Kryteria przyjęcia:

• 180 dni- < 22 lata (w momencie włączenia do badania)

• Pacjenci z wieloogniskowym postępującym, nawracającym lub nawracającym LCH z mierzalną chorobą w momencie włączenia do badania

  • Pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację LCH (od pierwotnego rozpoznania lub nawrotu/progresji) w momencie włączenia do badania (należy to zrobić w ciągu 28 dni przed włączeniem i rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem) (w razie potrzeby powtórzyć)

    • Potwierdzenie nawrotu przez tkankę jest zalecane, ale nie wymagane
    • Raport patologiczny należy złożyć do centralnego potwierdzenia diagnozy w ciągu 7 dni od rejestracji.
    • Bloczki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) lub niebarwione preparaty (wstępna diagnoza i/lub kolejne biopsje) będą wymagane do retrospektywnego centralnego potwierdzenia diagnozy i badań molekularnych
    • Pacjenci z mieszanymi zaburzeniami histiocytarnymi (np. LCH z młodzieńczym ksantogranuloma).
  • Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, udokumentowaną obrazowaniem radiograficznym (kryteria odpowiedzi swoiste dla LCH (należy je uzyskać w ciągu 28 dni przed włączeniem i rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem) (w razie potrzeby powtórzyć).
  • Pacjenci muszą mieć postępującą lub oporną na leczenie chorobę lub doświadczać nawrotu po co najmniej jednej wcześniejszej strategii chemioterapii ogólnoustrojowej
  • Patogenna mutacja somatyczna wykryta w genach kodujących receptory kinazy tyrozynowej (CSFR1, ERBB3 lub ALK), RAS lub RAF (może pochodzić z pierwotnej lub późniejszej biopsji lub aspiratu krwi obwodowej/szpiku kostnego). Zgłoszenia mutacji klinicznych mogą obejmować ilościową reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) (np. BRAFV600E) i/lub Sanger lub sekwencjonowanie nowej generacji. Immunohistochemia (np. samo przeciwciało VE1 dla BRAFV600E) nie jest wystarczające
• Uczestnik musi być w stanie przyjąć dawkę dojelitową i sformułować lek. Badany lek jest dostępny wyłącznie w postaci zawiesiny doustnej lub tabletki, którą można przyjmować doustnie lub inną drogą dojelitową, taką jak sonda nosowo-żołądkowa lub żołądkowa
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50% dla pacjentów =< 16 lat
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności odpowiadający punktacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2. Karnofsky'ego należy używać u pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego w przypadku pacjentów w wieku ≤ 16 lat
• Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii w ciągu 14 dni od włączenia do tego badania
• Badany środek lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa niezdefiniowana powyżej: Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego badanego środka przez co najmniej 14 dni przed planowanym rozpoczęciem DNIA 101
• Radioterapia (RT): Pacjent nie mógł otrzymać radioterapii w ciągu 2 tygodni po ostatniej frakcji dawki radioterapii
• Pacjenci muszą być w pełni wyzdrowieni po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii z toksycznością zmniejszoną do stopnia 1 lub niższego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0)
• Steroidy: < 0,5 mg/kg mc./dobę równoważnika prednizonu, uśrednione w miesiącu poprzedzającym włączenie do badania, jest dopuszczalne, ale należy je odstawić na czternaście (14) dni przed włączeniem do badania. Pacjenci z udokumentowanymi uszkodzeniami mózgu otrzymujący kortykosteroidy w leczeniu obrzęku mózgu muszą otrzymywać stabilną dawkę przez czternaście (14) dni przed włączeniem do badania
• Silne induktory lub inhibitory CYP2C8 są zabronione przez 14 dni przed pierwszą dawką DAY101 i planowane do podania na czas udziału w badaniu
• Bezwzględna liczba neutrofilów obwodowych (ANC) >= 750/ul chyba, że ​​jest wtórna do zajęcia szpiku kostnego, w takich przypadkach należy udokumentować zajęcie szpiku kostnego (musi być wykonane w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, musi być powtórzone przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, jeśli > minęło 7 dni od ostatniej wcześniejszej oceny)
• Liczba płytek krwi >= 75 000/ul (bez wsparcia/bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni) (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem, należy powtórzyć przed rozpoczęciem terapii według protokołu, jeśli upłynęło > 7 dni od ich ostatniego wcześniejszego ocena)
• Pacjenci z chorobą szpiku muszą mieć liczbę płytek krwi >= 75 000/uL (dozwolone wspomaganie transfuzji) i nie mogą być oporni na transfuzje płytek krwi. Zajęcie szpiku kostnego musi być udokumentowane
• Hemoglobina >= 8 g/dl (bez wsparcia/bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni). Pacjenci z chorobą szpiku muszą mieć stężenie hemoglobiny >= 8 g/dl (dozwolone wspomaganie transfuzji). Zajęcie szpiku kostnego musi być udokumentowane
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po podaniu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta [zarejestrowany znak towarowy]) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu

• Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem, należy powtórzyć przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, jeśli od ostatniej wcześniejszej oceny upłynęło > 7 dni)

  • Wiek: od 6 miesięcy do < 1 roku; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl):= 0,5 mg/dl (mężczyźni i kobiety)
  • Wiek: od 1 do < 2 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): = 0,6 mg/dl (mężczyźni i kobiety)
  • Wiek: od 2 do < 6 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): = 0,8 mg/dl (mężczyźni i kobiety)
  • Wiek: od 6 do < 10 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): = 1,0 mg/dl (mężczyźni i kobiety)
  • Wiek: od 10 do < 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): = 1,2 mg/dl (mężczyźni i kobiety)
  • od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): = 1,5 mg/dl (mężczyźni) i 1,4 mg/dl (kobiety)
  • Wiek: >= 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): = 1,7 mg/dl (mężczyźni) i 1,4 mg/dl (kobiety)
  • OR- 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • OR- współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. GFR musi być wykonany przy użyciu bezpośredniego pomiaru metodą pobierania próbek krwi jądrowej LUB bezpośredniej metody klirensu małocząsteczkowego (jothalamian lub inna cząsteczka zgodnie ze standardem instytucjonalnym)
  • Uwaga: Oszacowany GFR (eGFR) z poziomu kreatyniny w surowicy, cystatyny C lub inne oszacowania nie są akceptowalne do określenia kwalifikowalności
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (musi być wykonana w ciągu 7 dni przed włączeniem, musi być powtórzona przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, jeśli upłynęło > 7 dni od ich ostatnia ocena wstępna)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 5 x GGN dla wieku (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem, należy powtórzyć przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, jeśli od ostatniej wcześniejszej oceny upłynęło > 7 dni)
• Albumina >= 2 g/dl musi być wykonana w ciągu 7 dni przed włączeniem, musi być powtórzona przed rozpoczęciem terapii według protokołu, jeśli od ostatniej wcześniejszej oceny upłynęło > 7 dni)
• W przypadku pacjentów z chorobą wątroby spowodowaną zaburzeniami histiocytarnymi (ocenianą na podstawie badania radiologicznego lub biopsji): pacjenci mogą zostać włączeni do badania z nieprawidłowym stężeniem bilirubiny, aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), ALT i albuminami z dokumentacją histiocytarnej choroby wątroby
• Skrócenie frakcyjne (FS) >= 25% lub frakcja wyrzutowa >= 50%, jak określono za pomocą echokardiografii lub wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA) w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania. W zależności od standardów instytucjonalnych, FS lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest odpowiednia do włączenia do badania, jeśli zmierzono tylko jedną wartość; jeśli mierzone są obie wartości, to obie wartości muszą spełniać powyższe kryteria (należy je uzyskać w ciągu 28 dni przed włączeniem i rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem) (w razie potrzeby powtórzyć)
• Brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku i pulsoksymetria > 94%, jeśli istnieją wskazania kliniczne do oznaczenia; chyba że jest to spowodowane leżącym u podłoża LCH płuc

• Funkcja ośrodkowego układu nerwowego zdefiniowana jako:

  • Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i są dobrze kontrolowani
  • Toksyczność ośrodkowego układu nerwowego (OUN) =< stopnia 2
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania

Kryteria wyłączenia:

• LCH powstający wraz z innymi nowotworami hematologicznymi (np. mieszany LCH z ostrą białaczką limfoblastyczną) lub jakimkolwiek nowotworem niehistiocytarnym w wywiadzie

• Scenariusze choroby jak poniżej zostaną wykluczone

  • Choroba ograniczona do skóry
  • Pojedyncze uszkodzenie kości
  • Zajęcie tylko przewodu pokarmowego (osoby z chorobą, którą można określić wyłącznie na podstawie biopsji endoskopowych)
  • Neurodegeneracja związana z LCH (LCH-ND bez zmian miąższowych lub innych zmian ogólnoustrojowych)
• Pacjenci z aktywującymi mutacjami w MAP2K1 nie kwalifikują się do tego badania ze względu na specyficzność celu leku. Status mutacji zostanie przesłany do zespołu badawczego w ciągu 7 dni od rejestracji
• Pacjent nie mógł być wcześniej leczony żadnym inhibitorem szlaku MAPK
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, złe wchłanianie lub zewnętrzne przecieki żółciowe, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie DAY101
• Niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego lub drobna operacja jest dozwolona w ciągu czternastu (14) dni od włączenia do badania (pod warunkiem, że rana się zagoiła)
• Historia znacznej resekcji jelita, która wykluczałaby odpowiednie wchłanianie lub inną istotną chorobę złego wchłaniania
• Względy okulistyczne: Pacjenci ze znanymi poważnymi chorobami okulistycznymi lub znanymi czynnikami ryzyka niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR) nie kwalifikują się
• Historia przeszczepu narządu miąższowego lub krwiotwórczego szpiku kostnego
• Klinicznie istotna czynna choroba sercowo-naczyniowa lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie lub zakrzepica żył głębokich/zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, trwająca kardiomiopatia lub obecny wydłużony odstęp QT > 440 ms na podstawie średniej z trzech powtórzeń elektrokardiogramu (EKG)
• Krwotok do OUN stopnia >= 2 w wywiadzie lub krwotok do OUN w wywiadzie w ciągu 28 dni od włączenia do badania
• Historia jakiejkolwiek reakcji na lek z zespołem eozynofilii i objawów ogólnoustrojowych (DRESS) lub zespołem Stevensa-Johnsona (SJS) lub uczuleniem na DAY101 lub którykolwiek z jego składników
• Wersja CTCAE (V). 5,0 Objawowe zwiększenie aktywności kinazy kreatyniny (CPK) stopnia 3. (> 5 x GGN)
• Pacjentki, które są w ciąży, nie kwalifikują się. U pacjentek w wieku rozrodczym wymagane jest wykonanie testu ciążowego
• Karmiące samice, które planują karmić piersią swoje niemowlęta, nie kwalifikują się
• Pacjenci aktywni seksualnie w wieku rozrodczym, którzy nie zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie udziału w badaniu, nie kwalifikują się. Uczestnicy (mężczyźni i kobiety) aktywni seksualnie muszą stosować dwie formy akceptowalnej metody antykoncepcji (w przypadku mężczyzn jedna forma musi być metodą mechaniczną) od rozpoczęcia terapii do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki DAY101