En undersøgelse med DAY101 som en behandlingsmulighed for progressiv, tilbagefaldende eller refraktær Langerhans-cellehistiocytose

Inklusionskriterier:

• 180 dage - < 22 år (på tidspunktet for studieoptagelse)

• Patienter med multifokal progressiv, recidiverende eller recidiverende LCH med målbar sygdom ved studiestart

  • Patienterne skal have haft histologisk verifikation af LCH (fra enten den oprindelige diagnose eller tilbagefald/progression) på tidspunktet for studiestart (skal indhentes inden for 28 dage før indskrivning og start af protokolbehandling) (gentag om nødvendigt)

    • Vævsbekræftelse af tilbagefald anbefales, men ikke påkrævet
    • Patologirapport skal indsendes til central bekræftelse af diagnosen senest 7 dage efter tilmeldingen.
    • Formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) blokke eller ufarvede objektglas (indledende diagnose og/eller efterfølgende biopsier) vil være påkrævet for retrospektiv central bekræftelse af diagnose og molekylære undersøgelser
    • Patienter med blandede histiocytiske lidelser (f. LCH med juvenil xanthogranulom) kan inkluderes
  • Patienterne skal have målbar sygdom, dokumenteret ved røntgenbillede (LCH-specifikke responskriterier (skal opnås inden for 28 dage før indskrivning og start af protokolbehandling) (gentag om nødvendigt).
  • Patienter skal have progressiv eller refraktær sygdom eller opleve tilbagefald efter mindst én tidligere systemisk kemoterapibehandlingsstrategi
  • Patogen somatisk mutation påvist i gener, der koder for tyrosinkinase-receptorer (CSFR1, ERBB3 eller ALK), RAS eller RAF (kan være fra original eller efterfølgende biopsi eller perifert blod/knoglemarvsaspirat). Kliniske mutationsrapporter kan omfatte kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) (f. BRAFV600E) og/eller Sanger eller næste generations sekvensering. Immunhistokemi (f.eks. VE1-antistof for BRAFV600E) alene er ikke tilstrækkeligt
• Deltageren skal kunne tage en enteral dosis og formulering af medicin. Studiemedicin er kun tilgængelig som oral suspension eller tablet, som kan tages gennem munden eller anden enteral vej såsom nasogastrisk eller mavesonde
• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 % for patienter =< 16 år
• Patienter skal have en præstationsstatus svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0, 1 eller 2. Brug Karnofsky til patienter > 16 år og Lansky til patienter =< 16 år
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter må ikke have modtaget inden for 14 dage efter indtræden i denne undersøgelse
• Undersøgelsesmiddel eller anden anticancerterapi, der ikke er defineret ovenfor: Patienter må ikke have modtaget et forsøgsmiddel i mindst 14 dage før planlagt start af DAG101
• Strålebehandling (RT): Patienten må ikke have modtaget RT inden for 2 uger efter den sidste dosisfraktion af RT
• Patienterne skal være helt restituerede efter enhver tidligere operation
• Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling med toksicitet reduceret til grad 1 eller mindre (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Steroider: < 0,5 mg/kg/dag af prednisonækvivalent i gennemsnit i løbet af måneden forud for studietilmelding er tilladt, men skal seponeres fjorten (14) dage før studietilmelding. Patienter med dokumenterede hjernelæsioner, der får kortikosteroider til behandling af cerebralt ødem, skal have en stabil dosis i fjorten (14) dage før studieindskrivning
• Stærke inducere eller hæmmere af CYP2C8 er forbudt i 14 dage før den første dosis af DAY101 og er planlagt til at blive administreret i løbet af undersøgelsesdeltagelsen
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 750/uL, medmindre sekundært til knoglemarvspåvirkning, i sådanne tilfælde skal knoglemarvspåvirkning dokumenteres (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding, skal gentages før start af protokolbehandling, hvis > 7 dage er gået fra deres seneste forudgående vurdering)
• Blodpladetal >= 75.000/uL (ikke-understøttet/uden transfusion inden for de seneste 7 dage) (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding, skal gentages før påbegyndelse af protokolbehandling, hvis der er gået > 7 dage fra deres seneste tidligere vurdering)
• Patienter med marvsygdom skal have et trombocyttal på >= 75.000/uL (transfusionsstøtte tilladt) og må ikke være refraktære over for blodpladetransfusioner. Knoglemarvspåvirkning skal dokumenteres
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (ikke-understøttet/uden transfusion inden for de seneste 7 dage). Patienter med marvsygdom skal have hæmoglobin >= 8 g/dL (transfusionsstøtte tilladt). Knoglemarvspåvirkning skal dokumenteres
• Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. Neulasta [registreret varemærke]) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor

• Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding, skal gentages før start af protokolbehandling, hvis der er gået > 7 dage fra deres seneste forudgående vurdering)

  • Alder: 6 måneder til < 1 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL):= 0,5 mg/dl (mand og kvinde)
  • Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 0,6 mg/dl (mand og kvinde)
  • Alder: 2 til < 6 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 0,8 mg/dl (mand og kvinde)
  • Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 1,0 mg/dl (mand og kvinde)
  • Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 1,2 mg/dl (mand og kvinde)
  • 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dl): = 1,5 mg/dl (han) og 1,4 mg/dl (hun)
  • Alder: >= 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dl): = 1,7 mg/dl (han) og 1,4 mg/dl (hun)
  • ELLER- en 24 timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • ELLER- en glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. GFR skal udføres ved hjælp af direkte måling med en nuklear blodprøvetagningsmetode ELLER direkte clearancemetode for små molekyler (iothalamat eller andet molekyle pr. institutionel standard)
  • Bemærk: Estimeret GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke acceptable til at bestemme berettigelse
• Bilirubin (sum af konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding, skal gentages før start af protokolbehandling, hvis der er gået > 7 dage fra deres seneste forudgående vurdering)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x ULN for alder (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding, skal gentages før start af protokolbehandling, hvis der er gået > 7 dage fra deres seneste forudgående vurdering)
• Serumalbumin >= 2 g/dl skal udføres inden for 7 dage før tilmelding, skal gentages før start af protokolbehandling, hvis der er gået > 7 dage fra deres seneste forudgående vurdering)
• For patienter med leversygdom forårsaget af histiocytisk lidelse (som vurderet på røntgenbillede eller biopsi): patienter kan blive indskrevet med unormal bilirubin, aspartataminotransferase (AST), ALT og albumin med dokumentation for histiocytisk leversygdom
• Fraktionel afkortning (FS) på >= 25 % eller ejektionsfraktion på >= 50 %, som bestemt ved ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) inden for 28 dage før studietilmelding. Afhængigt af institutionel standard er enten FS eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) tilstrækkelig til optagelse, hvis kun én værdi måles; hvis begge værdier måles, skal begge værdier opfylde ovenstående kriterier (skal opnås inden for 28 dage før tilmelding og start af protokolbehandling) (gentag om nødvendigt)
• Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance og en pulsoximetri > 94 %, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse; medmindre det skyldes underliggende pulmonal LCH

• Centralnervesystemets funktion defineret som:

  • Patienter med krampeanfald kan blive indskrevet, hvis de er på IKKE-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrollerede
  • Toksicitet i centralnervesystemet (CNS) =< Grade 2
• Human immundefekt virus (HIV) inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• LCH, der opstår sammen med anden hæmatologisk malignitet (f. blandet LCH med akut lymfatisk leukæmi) eller enhver historie med ikke-histiocytisk malignitet

• Sygdomsscenarier som nedenfor vil blive udelukket

  • Hudbegrænset sygdom
  • Enkelt knoglelæsion
  • Kun involvering af mave-tarmkanalen (dem, der har sygdom, der kun kan bestemmes ved endoskopiske biopsier)
  • LCH-associeret neurodegeneration (LCH-ND uden parenkymale læsioner eller andre systemiske læsioner)
• Patienter med aktiverende mutationer i MAP2K1 er ikke kvalificerede til denne undersøgelse på grund af lægemiddelmålspecificitet. Mutationsstatus vil blive indsendt til studieholdet inden for 7 dage efter tilmelding
• Patienten må ikke have modtaget nogen tidligere MAPK pathway-hæmmerbehandling
• Refraktær kvalme og opkastning, malabsorption eller ekstern galdeshunt, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af DAY101
• Ukontrolleret systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage før studietilmelding, eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Placering af en vaskulær adgangsanordning eller mindre operation er tilladt inden for fjorten (14) dage efter studietilmelding (forudsat at såret er helet)
• Anamnese med betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption eller anden signifikant malabsorptiv sygdom
• Oftalmologiske overvejelser: Patienter med kendte signifikante oftalmologiske tilstande eller kendte risikofaktorer for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR) er ikke kvalificerede
• Anamnese med fast organ eller hæmatopoietisk knoglemarvstransplantation
• Klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom eller historie med myokardieinfarkt eller dyb venetrombose/lungeemboli inden for 6 måneder før indskrivning, igangværende kardiomyopati eller nuværende forlænget QT-interval > 440 ms baseret på tredobbelt elektrokardiogram (EKG) gennemsnit
• Anamnese med grad >= 2 CNS-blødninger eller historie med CNS-blødninger inden for 28 dage efter studiestart
• Anamnese med lægemiddelreaktioner med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom eller Stevens Johnsons syndrom (SJS) eller som er allergiske over for DAY101 eller nogen af ​​dets komponenter
• CTCAE version (V). 5.0 Grad 3 symptomatisk kreatininkinase (CPK) forhøjelse (> 5 x ULN)
• Kvindelige patienter, der er gravide, er ikke berettigede. En graviditetstest er påkrævet for kvindelige patienter i den fødedygtige alder
• Ammende kvinder, der planlægger at amme deres spædbørn, er ikke berettigede
• Seksuelt aktive patienter med reproduktionspotentiale, som ikke har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode i løbet af deres undersøgelsesdeltagelse, er ikke kvalificerede. Deltagere (mandlige og kvindelige), som er seksuelt aktive, skal bruge to former for en acceptabel præventionsmetode (for mænd skal den ene form være en barrieremetode) fra start af terapi til 180 dage efter sidste dosis af DAY101