Eine Studie mit DAY101 als Behandlungsoption für progressive, rezidivierte oder refraktäre Langerhans-Zell-Histiozytose

Einschlusskriterien:

• 180 Tage - < 22 Jahre (zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung)

• Patienten mit multifokaler progressiver, rezidivierender oder rezidivierender LCH mit messbarer Erkrankung bei Studieneintritt

  • Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine histologische Verifizierung von LCH (entweder von der ursprünglichen Diagnose oder von Rückfall/Progression) erhalten haben (muss innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung und dem Beginn der Protokolltherapie erhalten werden) (bei Bedarf wiederholen)

    • Gewebebestätigung des Rückfalls wird empfohlen, ist aber nicht erforderlich
    • Der Pathologiebericht muss innerhalb von 7 Tagen nach der Immatrikulation zur zentralen Diagnosesicherung eingereicht werden.
    • Formalinfixierte paraffineingebettete (FFPE) Blöcke oder ungefärbte Objektträger (Erstdiagnose und/oder nachfolgende Biopsien) werden für die retrospektive zentrale Bestätigung der Diagnose und molekulare Studien benötigt
    • Patienten mit gemischten histiozytären Erkrankungen (z. LCH mit juvenilem Xanthogranulom) eingeschlossen werden
  • Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, dokumentiert durch radiologische Bildgebung (LCH-spezifische Ansprechkriterien (muss innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme und Beginn der Protokolltherapie erhoben werden) (bei Bedarf wiederholen).
  • Die Patienten müssen nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Chemotherapie-Behandlungsstrategie eine progressive oder refraktäre Erkrankung haben oder einen Rückfall erleiden
  • Pathogene somatische Mutation, nachgewiesen in Genen, die für Tyrosinkinase-Rezeptoren (CSFR1, ERBB3 oder ALK), RAS oder RAF kodieren (kann aus einer ursprünglichen oder späteren Biopsie oder peripherem Blut-/Knochenmarkaspirat stammen). Klinische Mutationsberichte können eine quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) beinhalten (z. BRAFV600E) und/oder Sanger oder Sequenzierung der nächsten Generation. Immunhistochemie (z.B. VE1-Antikörper für BRAFV600E) allein ist nicht ausreichend
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, eine enterale Dosis und Formulierung von Medikamenten einzunehmen. Die Studienmedikation ist nur als Suspension zum Einnehmen oder als Tablette erhältlich, die oral oder auf anderem enteralen Weg wie Nasensonde oder Magensonde eingenommen werden kann
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 % für Patienten =< 16 Jahre
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der den Scores der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 entspricht. Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten = < 16 Jahre
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten dürfen nicht innerhalb von 14 Tagen nach Eintritt in diese Studie erhalten worden sein
• Prüfsubstanz oder eine andere oben nicht definierte Krebstherapie: Die Patienten dürfen mindestens 14 Tage vor dem geplanten Beginn von TAG101 keine Prüfsubstanz erhalten haben
• Strahlentherapie (RT): Der Patient darf innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Teildosis der RT keine RT erhalten haben
• Die Patienten müssen sich vollständig von einer vorangegangenen Operation erholt haben
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, wobei die Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger reduziert wurden (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0)
• Steroide: < 0,5 mg/kg/Tag Prednison-Äquivalent im Durchschnitt des Monats vor Studieneinschluss ist zulässig, muss aber vierzehn (14) Tage vor Studieneinschluss abgesetzt werden. Patienten mit dokumentierten Hirnläsionen, die Kortikosteroide zur Behandlung eines Hirnödems erhalten, müssen vierzehn (14) Tage vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Dosis erhalten
• Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP2C8 sind 14 Tage vor der ersten Dosis von DAY101 verboten und sollen für die Dauer der Studienteilnahme verabreicht werden
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/μl, es sei denn, es handelt sich um eine sekundäre Beteiligung des Knochenmarks, in solchen Fällen muss die Beteiligung des Knochenmarks dokumentiert werden (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden, muss vor Beginn der Protokolltherapie wiederholt werden, wenn > 7 Tage sind seit ihrer letzten vorherigen Bewertung vergangen)
• Thrombozytenzahl >= 75.000/uL (nicht unterstützt/ohne Transfusion innerhalb der letzten 7 Tage) (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden, muss vor Beginn der Protokolltherapie wiederholt werden, wenn > 7 Tage seit ihrer letzten vorherigen vergangen sind Bewertung)
• Patienten mit Erkrankungen des Knochenmarks müssen eine Thrombozytenzahl von >= 75.000/uL haben (Transfusionsunterstützung erlaubt) und dürfen nicht resistent gegen Thrombozytentransfusionen sein. Eine Beteiligung des Knochenmarks muss dokumentiert werden
• Hämoglobin >= 8 g/dL (nicht unterstützt/ohne Transfusion innerhalb der letzten 7 Tage). Patienten mit Knochenmarkerkrankungen müssen einen Hämoglobinwert von >= 8 g/dL haben (Transfusionsunterstützung erlaubt). Eine Beteiligung des Knochenmarks muss dokumentiert werden
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Neulasta [eingetragenes Warenzeichen]) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor

• Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden, muss vor Beginn der Protokolltherapie wiederholt werden, wenn > 7 Tage seit ihrer letzten vorherigen Bewertung vergangen sind)

  • Alter: 6 Monate bis < 1 Jahr; Maximales Serumkreatinin (mg/dl):= 0,5 mg/dl (männlich und weiblich)
  • Alter: 1 bis < 2 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): = 0,6 mg/dl (männlich und weiblich)
  • Alter: 2 bis < 6 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): = 0,8 mg/dl (männlich und weiblich)
  • Alter: 6 bis < 10 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): = 1,0 mg/dl (männlich und weiblich)
  • Alter: 10 bis < 13 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): = 1,2 mg/dl (männlich und weiblich)
  • 13 bis < 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): = 1,5 mg/dl (männlich) und 1,4 mg/dl (weiblich)
  • Alter: >= 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): = 1,7 mg/dl (männlich) und 1,4 mg/dl (weiblich)
  • ODER- eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • ODER – eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. Die GFR muss durch direkte Messung mit einer nuklearen Blutentnahmemethode ODER einer direkten Methode zur Clearance kleiner Moleküle (Iothalamat oder ein anderes Molekül gemäß institutionellem Standard) durchgeführt werden.
  • Hinweis: Die geschätzte GFR (eGFR) aus Serumkreatinin, Cystatin C oder andere Schätzungen sind für die Bestimmung der Eignung nicht akzeptabel
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden, muss vor Beginn der Protokolltherapie wiederholt werden, wenn > 7 Tage seit ihrer Behandlung vergangen sind letzte vorherige Bewertung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 5 x ULN für das Alter (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden, muss vor Beginn der Protokolltherapie wiederholt werden, wenn > 7 Tage seit ihrer letzten vorherigen Bewertung vergangen sind)
• Serumalbumin >= 2 g/dl muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt werden, muss vor Beginn der Protokolltherapie wiederholt werden, wenn > 7 Tage seit ihrer letzten vorherigen Bewertung vergangen sind)
• Für Patienten mit einer durch eine histiozytäre Störung verursachten Lebererkrankung (wie anhand von Röntgenbildern oder Biopsie beurteilt): Patienten können mit abnormalem Bilirubin, Aspartataminotransferase (AST), ALT und Albumin mit Dokumentation einer histiozytären Lebererkrankung aufgenommen werden
• Fractional Shortening (FS) von >= 25 % oder Ejektionsfraktion von >= 50 %, bestimmt durch Echokardiographie oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss. Je nach institutionellem Standard ist entweder FS oder die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) für die Aufnahme ausreichend, wenn nur ein Wert gemessen wird; Wenn beide Werte gemessen werden, müssen beide Werte die oben genannten Kriterien erfüllen (muss innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung und Beginn der Protokolltherapie erhalten werden) (bei Bedarf wiederholen)
• Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz und eine Pulsoximetrie > 94 % bei klinischer Indikation zur Bestimmung; es sei denn, es ist auf eine zugrunde liegende pulmonale LCH zurückzuführen

• Funktion des zentralen Nervensystems definiert als:

  • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen, die keine Enzyme induzieren und gut eingestellt sind
  • Toxizität des zentralen Nervensystems (ZNS) = < Grad 2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• LCH tritt zusammen mit anderen hämatologischen Malignitäten auf (z. gemischte LCH mit akuter lymphoblastischer Leukämie) oder eine Vorgeschichte von nicht-histiozytärer Malignität

• Krankheitsszenarien wie unten werden ausgeschlossen

  • Hautbegrenzte Krankheit
  • Einzelne Knochenläsion
  • Nur Beteiligung des Magen-Darm-Trakts (diejenigen, die eine Krankheit haben, die nur durch endoskopische Biopsien festgestellt werden kann)
  • LCH-assoziierte Neurodegeneration (LCH-ND ohne parenchymale Läsionen oder andere systemische Läsionen)
• Patienten mit aktivierenden Mutationen in MAP2K1 sind aufgrund der Spezifität des Arzneimittelziels nicht für diese Studie geeignet. Der Mutationsstatus wird dem Studienteam innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung übermittelt
• Der Patient darf zuvor keine Therapie mit Inhibitoren des MAPK-Signalwegs erhalten haben
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption oder externer biliärer Shunt, die eine angemessene Absorption von DAY101 ausschließen würden
• Unkontrollierte systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Das Einsetzen eines Gefäßzugangsgeräts oder kleiner chirurgischer Eingriffe ist innerhalb von vierzehn (14) Tagen nach Studieneinschluss zulässig (vorausgesetzt, die Wunde ist verheilt).
• Vorgeschichte einer signifikanten Darmresektion, die eine ausreichende Resorption oder eine andere signifikante malabsorptive Erkrankung ausschließen würde
• Ophthalmologische Erwägungen: Patienten mit bekannten signifikanten ophthalmologischen Erkrankungen oder bekannten Risikofaktoren für retinalen Venenverschluss (RVO) oder zentrale seröse Retinopathie (CSR) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Anamnese einer soliden Organ- oder hämatopoetischen Knochenmarktransplantation
• Klinisch signifikante aktive kardiovaskuläre Erkrankung oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder tiefe Venenthrombose/Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, anhaltende Kardiomyopathie oder aktuelles verlängertes QT-Intervall > 440 ms basierend auf dreifachem Elektrokardiogramm (EKG)-Durchschnitt
• Vorgeschichte einer ZNS-Blutung Grad >= 2 oder Vorgeschichte einer ZNS-Blutung innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt
• Vorgeschichte einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)-Syndrom oder Stevens-Johnsons-Syndrom (SJS) oder die allergisch gegen DAY101 oder einen seiner Bestandteile sind
• CTCAE-Version (V). 5,0 Grad 3 symptomatische Erhöhung der Kreatininkinase (CPK) (> 5 x ULN)
• Schwangere Patientinnen sind nicht zugelassen. Für Patientinnen im gebärfähigen Alter ist ein Schwangerschaftstest erforderlich
• Stillende Frauen, die beabsichtigen, ihre Kinder zu stillen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Sexuell aktive Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht zugestimmt haben, für die Dauer ihrer Studienteilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Teilnehmer (männlich und weiblich), die sexuell aktiv sind, müssen vom Beginn der Therapie bis 180 Tage nach der letzten Dosis von DAY101 zwei Formen einer akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung anwenden (bei Männern muss eine Form eine Barrieremethode sein).