Uno studio con DAY101 come opzione terapeutica per l'istiocitosi a cellule di Langerhans progressiva, recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• 180 giorni- <22 anni (al momento dell'iscrizione allo studio)

• Pazienti con LCH multifocale progressiva, recidivante o ricorrente con malattia misurabile all'ingresso nello studio

  • I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di LCH (dalla diagnosi originale o recidiva/progressione) al momento dell'ingresso nello studio (deve essere ottenuta entro 28 giorni prima dell'arruolamento e dell'inizio della terapia del protocollo) (ripetere se necessario)

    • La conferma tissutale della recidiva è raccomandata ma non richiesta
    • Il referto patologico deve essere presentato per la conferma centrale della diagnosi entro 7 giorni dall'arruolamento.
    • Saranno necessari blocchi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) o vetrini non colorati (diagnosi iniziale e/o biopsie successive) per la conferma centrale retrospettiva della diagnosi e degli studi molecolari
    • Pazienti con disturbi istiocitici misti (ad es. LCH con xantogranuloma giovanile) può essere incluso
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile, documentata da immagini radiografiche (criteri di risposta specifici per LCH (devono essere ottenuti entro 28 giorni prima dell'arruolamento e dell'inizio della terapia del protocollo) (ripetere se necessario).
  • I pazienti devono avere una malattia progressiva o refrattaria o avere una ricaduta dopo almeno una precedente strategia di trattamento chemioterapico sistemico
  • Mutazione somatica patogena rilevata nei geni che codificano per i recettori tirosin-chinasici (CSFR1, ERBB3 o ALK), RAS o RAF (può provenire da biopsia originale o successiva o da sangue periferico/aspirato di midollo osseo). I rapporti di mutazione clinica possono includere la reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) (ad es. BRAFV600E) e/o Sanger o sequenziamento di nuova generazione. Immunoistochimica (ad es. L'anticorpo VE1 per BRAFV600E) da solo non è sufficiente
• Il partecipante deve essere in grado di assumere una dose enterale e la formulazione del farmaco. Il farmaco in studio è disponibile solo come sospensione orale o compressa, che può essere assunto per via orale o per altra via enterale come sondino nasogastrico o gastrico
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50% per pazienti = < 16 anni
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2. Utilizzare Karnofsky per i pazienti > 16 anni e Lansky per i pazienti = < 16 anni
• Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti non devono aver ricevuto entro 14 giorni dall'ingresso in questo studio
• Agente sperimentale o qualsiasi altra terapia antitumorale non definita sopra: i pazienti non devono aver ricevuto alcun agente sperimentale per almeno 14 giorni prima dell'inizio pianificato del DAY101
• Radioterapia (RT): il paziente non deve aver ricevuto la RT nelle 2 settimane successive all'ultima frazione di dose della RT
• I pazienti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi intervento chirurgico precedente
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie con tossicità ridotte al grado 1 o inferiore (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0)
• Steroidi: <0,5 mg/kg/giorno di prednisone equivalente in media durante il mese precedente l'arruolamento nello studio è consentito ma deve essere interrotto quattordici (14) giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti con lesioni cerebrali documentate che ricevono corticosteroidi per la gestione dell'edema cerebrale devono assumere una dose stabile per quattordici (14) giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Forti induttori o inibitori del CYP2C8 sono proibiti per 14 giorni prima della prima dose di DAY101 e pianificati per essere somministrati per la durata della partecipazione allo studio
• Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 750/uL a meno che non sia secondaria al coinvolgimento del midollo osseo, in tali casi il coinvolgimento del midollo osseo deve essere documentato (deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento, deve essere ripetuto prima dell'inizio della terapia del protocollo se > sono trascorsi 7 giorni dalla loro valutazione precedente più recente)
• Conta piastrinica >= 75.000/uL (non supportata/senza trasfusione negli ultimi 7 giorni) (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento, deve essere ripetuta prima dell'inizio della terapia del protocollo se sono trascorsi > 7 giorni dall'ultimo precedente valutazione)
• I pazienti con malattia del midollo devono avere una conta piastrinica >= 75.000/uL (supporto trasfusionale consentito) e non devono essere refrattari alle trasfusioni piastriniche. Il coinvolgimento del midollo osseo deve essere documentato
• Emoglobina >= 8 g/dL (non supportata/senza trasfusione negli ultimi 7 giorni). I pazienti con malattia del midollo devono avere un'emoglobina >= 8 g/dL (supporto trasfusionale consentito). Il coinvolgimento del midollo osseo deve essere documentato
• Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta [marchio registrato]) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione

• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento, deve essere ripetuta prima dell'inizio della terapia del protocollo se sono trascorsi > 7 giorni dalla loro valutazione precedente più recente)

  • Età: da 6 mesi a < 1 anno; Creatinina sierica massima (mg/dL):= 0,5 mg/dl (maschi e femmine)
  • Età: da 1 a < 2 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): = 0,6 mg/dl (maschi e femmine)
  • Età: da 2 a < 6 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): = 0,8 mg/dl (maschi e femmine)
  • Età: da 6 a < 10 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): = 1,0 mg/dl (maschi e femmine)
  • Età: da 10 a < 13 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): = 1,2 mg/dl (maschi e femmine)
  • da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): = 1,5 mg/dl (maschi) e 1,4 mg/dl (femmine)
  • Età: >= 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): = 1,7 mg/dl (maschi) e 1,4 mg/dl (femmine)
  • OPPURE - una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • O- una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2. La velocità di filtrazione glomerulare deve essere eseguita utilizzando la misurazione diretta con un metodo di campionamento del sangue nucleare OPPURE un metodo diretto di rimozione delle piccole molecole (iotalamato o altra molecola secondo lo standard istituzionale)
  • Nota: la GFR stimata (eGFR) da creatinina sierica, cistatina C o altre stime non sono accettabili per determinare l'idoneità
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento, deve essere ripetuto prima dell'inizio della terapia del protocollo se sono trascorsi > 7 giorni dal loro valutazione precedente più recente)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =<5 x ULN per età (deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento, deve essere ripetuta prima dell'inizio della terapia del protocollo se sono trascorsi > 7 giorni dalla valutazione precedente più recente)
• L'albumina sierica >= 2 g/dl deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'arruolamento, deve essere ripetuta prima dell'inizio della terapia del protocollo se sono trascorsi > 7 giorni dalla loro valutazione precedente più recente)
• Per i pazienti con malattia epatica causata da disturbo istiocitico (come valutato su imaging radiografico o biopsia): i pazienti possono essere arruolati con bilirubina anormale, aspartato aminotransferasi (AST), ALT e albumina con documentazione di malattia epatica istiocitica
• Accorciamento frazionale (FS) di>= 25% o frazione di eiezione di>= 50%, come determinato dall'ecocardiografia o dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. A seconda dello standard istituzionale, la FS o la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) sono adeguate per l'arruolamento se viene misurato un solo valore; se vengono misurati entrambi i valori, entrambi i valori devono soddisfare i criteri di cui sopra (devono essere ottenuti entro 28 giorni prima dell'arruolamento e dell'inizio della terapia del protocollo) (ripetere se necessario)
• Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio e una pulsossimetria > 94% se vi è indicazione clinica per la determinazione; a meno che non sia dovuto a LCH polmonare sottostante

• Funzione del sistema nervoso centrale definita come:

  • I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti NON induttori enzimatici e ben controllati
  • Tossicità del sistema nervoso centrale (SNC) =< Grado 2
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• LCH che si manifesta insieme ad altre neoplasie ematologiche (ad es. LCH misto con leucemia linfoblastica acuta) o qualsiasi storia di tumore maligno non istiocitico

• Gli scenari di malattia come di seguito saranno esclusi

  • Malattia limitata alla pelle
  • Singola lesione ossea
  • Solo coinvolgimento del tratto gastrointestinale (GI) (quelli che hanno una malattia che può essere determinata solo da biopsie endoscopiche)
  • Neurodegenerazione associata a LCH (LCH-ND senza lesioni parenchimali o altre lesioni sistemiche)
• I pazienti con mutazioni attivanti in MAP2K1 non sono eleggibili per questo studio a causa della specificità del bersaglio del farmaco. Lo stato della mutazione verrà inviato al team di studio entro 7 giorni dall'arruolamento
• Il paziente non deve aver ricevuto alcuna precedente terapia con inibitori della via MAPK
• Nausea e vomito refrattari, malassorbimento o shunt biliare esterno che precluderebbero un adeguato assorbimento di DAY101
• Infezione batterica, virale o fungina sistemica incontrollata
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio. Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare o di un intervento chirurgico minore è consentito entro quattordici (14) giorni dall'iscrizione allo studio (a condizione che la ferita sia guarita)
• Anamnesi di significativa resezione intestinale che precluderebbe un assorbimento adeguato o altra significativa malattia da malassorbimento
• Considerazioni oftalmologiche: i pazienti con condizioni oftalmologiche significative note o fattori di rischio noti per occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) non sono ammissibili
• Storia di trapianto di organo solido o di midollo osseo emopoietico
• Malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa, o anamnesi di infarto miocardico, o trombosi venosa profonda/embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, cardiomiopatia in corso o attuale intervallo QT prolungato > 440 ms in base alla media dell'elettrocardiogramma (ECG) triplicato
• Storia di emorragia del SNC di grado >= 2 o storia di qualsiasi emorragia del SNC entro 28 giorni dall'ingresso nello studio
• Storia di qualsiasi reazione al farmaco con sindrome di eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o sindrome di Stevens Johnsons (SJS) o che sono allergici al DAY101 o a uno qualsiasi dei suoi componenti
• Versione CTCAE (V). 5,0 aumento sintomatico della creatinina chinasi (CPK) di grado 3 (> 5 x ULN)
• Le pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza non sono idonee. È richiesto un test di gravidanza per le pazienti di sesso femminile in età fertile
• Le femmine in allattamento che intendono allattare al seno i loro bambini non sono idonee
• Le pazienti sessualmente attive con potenziale riproduttivo che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della loro partecipazione allo studio non sono ammissibili. I partecipanti (maschi e femmine) che sono sessualmente attivi devono utilizzare due forme di un metodo accettabile di controllo delle nascite (per gli uomini, una forma deve essere un metodo di barriera) dall'inizio della terapia fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di DAY101