進行性、再発性、または難治性ランゲルハンス細胞組織球症の治療選択肢としてのDAY101に関する研究

包含基準:

• 180 日～ < 22 歳 (入学時)

• -研究登録時に測定可能な疾患を伴う多発性の進行性、再発性、または再発性LCHの患者

  • -患者は、研究登録時に（元の診断または再発/進行のいずれかから）LCHの組織学的検証を受けていなければなりません（登録およびプロトコル療法の開始前の28日以内に取得する必要があります）（必要に応じて繰り返します）

    • 再発の組織確認が推奨されますが、必須ではありません
    • -病理学レポートは、登録から7日以内に中央で診断を確認するために提出する必要があります。
    • ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) ブロックまたは非染色スライド (初期診断および/またはその後の生検) は、診断および分子研究のレトロスペクティブな中央確認に必要です。
    • 組織球性疾患が混在している患者（例： 若年性黄色肉芽腫を伴うLCH）が含まれる場合があります
  • 患者は、X線画像によって記録された測定可能な疾患を持っている必要があります（LCH固有の応答基準（登録およびプロトコル療法の開始前の28日以内に取得する必要があります）（必要に応じて繰り返す）。
  • -患者は進行性または難治性の疾患を患っているか、少なくとも1回の以前の全身化学療法治療戦略の後に再発を経験している必要があります
  • チロシンキナーゼ受容体（CSFR1、ERBB3またはALK）、RASまたはRAFをコードする遺伝子で検出された病原性体細胞変異（最初の生検またはその後の生検または末梢血/骨髄吸引物からの可能性があります）。 臨床変異報告には、定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) が含まれる場合があります (例: BRAFV600E) および/またはサンガーまたは次世代シーケンス。 免疫組織化学（例： BRAFV600Eに対するVE1抗体）だけでは不十分
• -参加者は、経腸投与と処方薬を服用できる必要があります。 治験薬は、経口懸濁液または錠剤としてのみ入手可能であり、経口または経鼻胃管または胃管などの他の経腸経路で摂取できます
• Karnofsky >= 16 歳以上の患者では 50%、Lansky >= 50% = < 16 歳の患者では
• -患者は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) スコア 0、1、または 2 に対応するパフォーマンス ステータスを持っている必要があります。16 歳以上の患者には Karnofsky を使用し、16 歳未満の患者には Lansky を使用します。
• -骨髄抑制化学療法：患者は、この研究への参加から14日以内に受けてはなりません
• -治験薬または上記で定義されていないその他の抗がん療法：患者は、DAY101の計画開始前の少なくとも14日間、治験薬を受けていてはなりません
• 放射線療法 (RT): 患者は、RT の最後の線量分割後 2 週間以内に RT を受けてはなりません
• -患者は以前の手術から完全に回復している必要があります
• -患者は、以前のすべての化学療法、免疫療法、または毒性がグレード1以下に低下した放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります（有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン5.0）
• ステロイド：研究登録前の月に平均してプレドニゾン相当量の<0.5 mg / kg /日は許容されますが、研究登録の14（14）日前に中止する必要があります。 -脳浮腫の管理のためにコルチコステロイドを投与されている脳病変が記録されている患者は、研究登録前の14（14）日間安定した用量でなければなりません
• -CYP2C8の強力な誘導剤または阻害剤は、DAY101の最初の投与の14日前に禁止され、研究参加期間中投与される予定です
• -末梢の絶対好中球数（ANC）> = 750 / uL 骨髄の関与に続発しない限り、そのような場合、骨髄の関与を文書化する必要があります（登録前の7日以内に実行する必要があります。プロトコル療法の開始前に繰り返す必要があります> 直近の前回の評価から 7 日が経過している)
• -血小板数> = 75,000 / uL（過去7日以内にサポートされていない/輸血なし）（登録前の7日以内に実施する必要があります。最新から7日以上経過している場合は、プロトコル療法の開始前に繰り返す必要があります評価）
• 骨髄疾患のある患者は、血小板数が75,000 / uL以上である必要があり（輸血サポートが許可されています）、血小板輸血に抵抗性であってはなりません。 骨髄への関与は文書化する必要があります
• -ヘモグロビン>= 8 g / dL（サポートなし/過去7日間輸血なし）。 骨髄疾患のある患者は、ヘモグロビンが 8 g/dL 以上でなければなりません (輸血サポートは許可されています)。 骨髄への関与は文書化する必要があります
• 造血増殖因子：持続型増殖因子（例：ノイラスタ［登録商標］）の最終投与から少なくとも14日後、または短時間作用型増殖因子の場合は7日後

• -年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです（登録前の7日以内に実行する必要があります。最新の以前の評価から7日以上経過している場合は、プロトコル療法の開始前に繰り返す必要があります）

  • 年齢: 6 か月から 1 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL):= 0.5 mg/dl (男性と女性)
  • 年齢: 1 歳から 2 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): = 0.6 mg/dl (男性と女性)
  • 年齢: 2 歳から 6 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): = 0.8 mg/dl (男性と女性)
  • 年齢: 6 歳から 10 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): = 1.0 mg/dl (男性と女性)
  • 年齢: 10 歳から 13 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): = 1.2 mg/dl (男性と女性)
  • 13歳から16歳未満;最大血清クレアチニン (mg/dL): = 1.5 mg/dl (男性) および 1.4 mg/dl (女性)
  • 年齢: >= 16 歳;最大血清クレアチニン (mg/dL): = 1.7 mg/dl (男性) および 1.4 mg/dl (女性)
  • または- 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 50 mL/分/1.73 m^2
  • または- 糸球体濾過率 (GFR) >= 50 mL/分/1.73 m^2。 GFR は、核採血法または直接小分子クリアランス法による直接測定を使用して実施する必要があります (イオタラメートまたは機関標準による他の分子)。
  • 注: 血清クレアチニン、シスタチン C、またはその他の推定値から推定された GFR (eGFR) は、適格性の決定には使用できません。
• -ビリルビン（抱合+非抱合の合計）= <1.5 x年齢の上限（ULN）（登録前の7日以内に実行する必要があります。プロトコル療法の開始前に繰り返す必要があります。直近の事前評価）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=年齢のULNの5倍未満（登録前の7日以内に実行する必要があります。最新の事前評価から7日以上経過している場合は、プロトコル療法の開始前に繰り返す必要があります）
• 血清アルブミン >= 2 g/dl は、登録前の 7 日以内に実施する必要があり、最新の事前評価から 7 日以上経過している場合は、プロトコル療法の開始前に繰り返す必要があります)
• 組織球性障害（X線画像または生検で評価）に起因する肝疾患を有する患者の場合：患者は異常なビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、ALTおよびアルブミンで登録され、組織球性肝疾患の文書化が行われる場合があります
• -研究登録前の28日以内に心エコー検査またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）によって決定された、> = 25％の短縮率（FS）または> = 50％の駆出率。 機関の基準に応じて、FS または左心室駆出率 (LVEF) のいずれかが、1 つの値のみが測定される場合の登録に適しています。両方の値が測定される場合、両方の値が上記の基準を満たす必要があります（登録およびプロトコル療法の開始前の28日以内に取得する必要があります）（必要に応じて繰り返します）
• -安静時の呼吸困難の証拠がなく、運動不耐症がなく、決定の臨床的徴候がある場合、パルスオキシメトリーが94％を超える;根底にある肺LCHによるものでない限り

• 中枢神経系機能の定義:

  • 発作性疾患の患者は、非酵素誘発性抗けいれん薬を使用しており、十分に制御されている場合、登録することができます
  • 中枢神経系 (CNS) 毒性 =< グレード 2
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者が効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、ウイルス量が6か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります

除外基準:

• 他の血液悪性腫瘍（例： LCHと急性リンパ芽球性白血病の混合）または非組織球性悪性腫瘍の病歴

• 以下のような疾病シナリオは除外されます

  • 皮膚限定疾患
  • 単一骨病変
  • 消化管（GI）管の関与のみ（内視鏡生検のみで判断できる疾患があるもの）
  • LCH関連神経変性（実質病変または他の全身病変を伴わないLCH-ND）
• MAP2K1に活性化変異がある患者は、薬物標的特異性のため、この研究には適格ではありません。 突然変異の状態は、登録後7日以内に研究チームに提出されます
• 患者は以前にMAPK経路阻害剤療法を受けていてはなりません
• -難治性の吐き気と嘔吐、吸収不良、またはDAY101の適切な吸収を妨げる外部胆道シャント
• コントロールされていない全身性の細菌、ウイルス、または真菌感染症
• -研究登録前の14日以内の主要な外科的処置または重大な外傷、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。 -血管アクセス装置の配置または軽度の手術は、研究登録から14日以内に許可されます（創傷が治癒した場合）
• -十分な吸収を妨げる重大な腸切除の病歴またはその他の重大な吸収不良疾患
• -眼科的考慮事項：既知の重大な眼科的状態または網膜静脈閉塞（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の既知の危険因子を有する患者は適格ではありません
• -固形臓器または造血骨髄移植の病歴
• -臨床的に重要な活動性心血管疾患、または心筋梗塞の病歴、または登録前6か月以内の深部静脈血栓症/肺塞栓症、進行中の心筋症、または3回の心電図（ECG）平均に基づく現在のQT間隔> 440ミリ秒
• -グレード> = 2のCNS出血の履歴、または研究への参加から28日以内のCNS出血の履歴
• -好酸球増加症および全身症状（DRESS）症候群またはスティーブンスジョンソン症候群（SJS）による薬物反応の履歴、またはDAY101またはその成分のいずれかにアレルギーがある人
• CTCAE バージョン (V)。 5.0 グレード 3 の症候性クレアチニンキナーゼ (CPK) 上昇 ( > 5 x ULN)
• 妊娠中の女性患者は対象外です。 妊娠の可能性のある女性患者には妊娠検査が必要です
• 母乳育児を計画している授乳中の女性は対象外です
• 研究参加期間中、効果的な避妊法を使用することに同意していない生殖能力のある性的に活発な患者は不適格です。 性的に活発な参加者（男性および女性）は、DAY101の最終投与後180日まで、治療開始から2つの形態の避妊法を使用する必要があります（男性の場合、1つの形態はバリア法でなければなりません）。