Un estudio con DAY101 como opción de tratamiento para la histiocitosis de células de Langerhans progresiva, recidivante o refractaria

Criterios de inclusión:

• 180 días- < 22 años (en el momento de la inscripción en el estudio)

• Pacientes con HCL multifocal progresiva, recidivante o recurrente con enfermedad medible al ingresar al estudio

  • Los pacientes deben haber tenido una verificación histológica de HCL (ya sea del diagnóstico original o de la recaída/progresión) al momento de ingresar al estudio (debe obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y al inicio de la terapia del protocolo) (repetir si es necesario)

    • Se recomienda la confirmación de la recaída con tejido, pero no es obligatorio.
    • El informe de patología debe enviarse para la confirmación central del diagnóstico dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
    • Se requerirán bloques embebidos en parafina fijados con formalina (FFPE) o portaobjetos sin teñir (diagnóstico inicial y/o biopsias posteriores) para la confirmación central retrospectiva del diagnóstico y los estudios moleculares
    • Pacientes con trastornos histiocíticos mixtos (p. HCL con xantogranuloma juvenil) puede incluirse
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible, documentada mediante imágenes radiográficas (criterios de respuesta específicos de LCH (deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y el inicio de la terapia del protocolo) (repetir si es necesario).
  • Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva o refractaria o experimentar una recaída después de al menos una estrategia previa de tratamiento con quimioterapia sistémica.
  • Mutación somática patógena detectada en genes que codifican receptores de tirosina quinasa (CSFR1, ERBB3 o ALK), RAS o RAF (puede ser de una biopsia original o posterior o de un aspirado de sangre periférica/médula ósea). Los informes de mutaciones clínicas pueden incluir la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) (p. BRAFV600E) y/o Sanger o secuenciación de última generación. Inmunohistoquímica (p. ej. El anticuerpo VE1 para BRAFV600E) solo no es suficiente
• El participante debe poder tomar una dosis enteral y una formulación del medicamento. El medicamento del estudio solo está disponible como suspensión oral o tableta, que se puede tomar por vía oral u otra vía enteral, como sonda nasogástrica o gástrica.
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50% para pacientes =< 16 años
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años
• Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido dentro de los 14 días posteriores al ingreso a este estudio
• Agente en investigación o cualquier otra terapia contra el cáncer no definida anteriormente: los pacientes no deben haber recibido ningún agente en investigación durante al menos 14 días antes del inicio planificado de DAY101
• Radioterapia (RT): el paciente no debe haber recibido RT dentro de las 2 semanas posteriores a la última fracción de dosis de RT
• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía previa.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa con toxicidades reducidas a Grado 1 o menos (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] versión 5.0)
• Esteroides: < 0,5 mg/kg/día del equivalente de prednisona promediado durante el mes anterior a la inscripción en el estudio está permitido, pero debe interrumpirse catorce (14) días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes con lesiones cerebrales documentadas que reciben corticosteroides para el tratamiento del edema cerebral deben tener una dosis estable durante catorce (14) días antes de la inscripción en el estudio.
• Los inductores o inhibidores potentes de CYP2C8 están prohibidos durante 14 días antes de la primera dosis de DAY101 y se prevé que se administren mientras dure la participación en el estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 750/uL a menos que sea secundario a compromiso de la médula ósea, en tales casos se debe documentar el compromiso de la médula ósea (se debe realizar dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, se debe repetir antes del inicio de la terapia del protocolo si > hayan transcurrido 7 días desde su última valoración previa)
• Recuento de plaquetas >= 75 000/uL (sin apoyo/sin transfusión en los últimos 7 días) (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, debe repetirse antes del inicio de la terapia del protocolo si han transcurrido > 7 días desde su anterior más reciente). evaluación)
• Los pacientes con enfermedad de la médula deben tener un recuento de plaquetas >= 75 000/uL (se permite el soporte de transfusiones) y no deben ser refractarios a las transfusiones de plaquetas. La afectación de la médula ósea debe documentarse
• Hemoglobina >= 8 g/dL (sin soporte/sin transfusión en los últimos 7 días). Los pacientes con enfermedad de la médula deben tener una hemoglobina >= 8 g/dL (se permite el soporte transfusional). La afectación de la médula ósea debe documentarse
• Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., Neulasta [marca registrada]) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta

• Una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, debe repetirse antes del inicio de la terapia del protocolo si han transcurrido > 7 días desde su evaluación anterior más reciente)

  • Edad: 6 meses a < 1 año; Creatinina sérica máxima (mg/dL):= 0,5 mg/dl (masculino y femenino)
  • Edad: 1 a < 2 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 0,6 mg/dl (masculino y femenino)
  • Edad: 2 a < 6 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 0,8 mg/dl (masculino y femenino)
  • Edad: 6 a < 10 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,0 mg/dl (masculino y femenino)
  • Edad: 10 a < 13 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,2 mg/dl (masculino y femenino)
  • 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,5 mg/dl (hombre) y 1,4 mg/dl (mujer)
  • Edad: >= 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,7 mg/dl (hombre) y 1,4 mg/dl (mujer)
  • O-aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2
  • O- una tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2. La TFG debe realizarse mediante la medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear O un método directo de eliminación de moléculas pequeñas (iotalamato u otra molécula según el estándar institucional)
  • Nota: la TFG estimada (TFGe) a partir de la creatinina sérica, la cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) = < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, debe repetirse antes del inicio de la terapia del protocolo si han transcurrido > 7 días desde su evaluación previa más reciente)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 5 x ULN para la edad (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, debe repetirse antes del inicio de la terapia del protocolo si han transcurrido > 7 días desde su evaluación previa más reciente)
• La albúmina sérica >= 2 g/dl debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, debe repetirse antes del inicio de la terapia del protocolo si han transcurrido > 7 días desde su evaluación previa más reciente)
• Para pacientes con enfermedad hepática causada por trastorno histiocítico (evaluado en imágenes radiográficas o biopsia): los pacientes pueden inscribirse con bilirrubina anormal, aspartato aminotransferasa (AST), ALT y albúmina con documentación de enfermedad hepática histiocítica
• Acortamiento fraccional (FS) de >= 25 % o fracción de eyección de >= 50 %, según lo determinado por ecocardiografía o escaneo de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio. Según el estándar institucional, la FS o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) son adecuadas para la inscripción si solo se mide un valor; si se miden ambos valores, ambos valores deben cumplir con los criterios anteriores (deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y el inicio de la terapia del protocolo) (repetir si es necesario)
• Sin evidencia de disnea de reposo, sin intolerancia al ejercicio y una pulsioximetría > 94% si hay indicación clínica para su determinación; a menos que se deba a una HCL pulmonar subyacente

• Función del sistema nervioso central definida como:

  • Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
  • Toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) =< Grado 2
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo

Criterio de exclusión:

• LCH que surge junto con otras neoplasias malignas hematológicas (p. HCL mixta con leucemia linfoblástica aguda) o cualquier antecedente de malignidad no histiocítica

• Se excluirán los escenarios de enfermedades que se detallan a continuación.

  • Enfermedad limitada a la piel
  • Lesión ósea única
  • Compromiso del tracto gastrointestinal (GI) únicamente (aquellos que tienen una enfermedad que puede determinarse únicamente mediante biopsias endoscópicas)
  • Neurodegeneración asociada a LCH (LCH-ND sin lesiones parenquimatosas u otras lesiones sistémicas)
• Los pacientes con mutaciones activadoras en MAP2K1 no son elegibles para este estudio debido a la especificidad del objetivo del fármaco. El estado de la mutación se enviará al equipo de estudio dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
• El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento previo con inhibidores de la vía MAPK.
• Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción o derivación biliar externa que impediría la absorción adecuada de DAY101
• Infección bacteriana, viral o fúngica sistémica no controlada
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio. Se permite la colocación de un dispositivo de acceso vascular o una cirugía menor dentro de los catorce (14) días posteriores a la inscripción en el estudio (siempre que la herida haya cicatrizado)
• Antecedentes de resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada u otra enfermedad de malabsorción significativa
• Consideraciones oftalmológicas: los pacientes con afecciones oftalmológicas significativas conocidas o factores de riesgo conocidos de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR) no son elegibles
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de médula ósea hematopoyética
• Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, o antecedentes de infarto de miocardio, o trombosis venosa profunda/embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la inscripción, miocardiopatía en curso o intervalo QT prolongado actual > 440 ms según el promedio de electrocardiograma (ECG) por triplicado
• Antecedentes de hemorragia del SNC de grado >= 2 o antecedentes de cualquier hemorragia del SNC en los 28 días anteriores al ingreso al estudio
• Antecedentes de cualquier reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o síndrome de Stevens Johnson (SJS) o que sean alérgicos a DAY101 o cualquiera de sus componentes
• Versión CTCAE (V). 5.0 Elevación sintomática de la creatinina cinasa (CPK) de grado 3 (> 5 x LSN)
• Las pacientes mujeres que están embarazadas no son elegibles. Se requiere una prueba de embarazo para pacientes mujeres en edad fértil
• Las mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés no son elegibles
• Los pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo que no hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración de su participación en el estudio no son elegibles. Los participantes (hombres y mujeres) que son sexualmente activos deben usar dos formas de un método anticonceptivo aceptable (para los hombres, una forma debe ser un método de barrera) desde el inicio de la terapia hasta 180 días después de la última dosis de DAY101