Um estudo com DAY101 como uma opção de tratamento para histiocitose de células de Langerhans progressiva, recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• 180 dias - < 22 anos (no momento da inscrição no estudo)

• Pacientes com HCL multifocal progressiva, recidivante ou recorrente com doença mensurável no início do estudo

  • Os pacientes devem ter tido verificação histológica de LCH (do diagnóstico original ou recidiva/progressão) no momento da entrada no estudo (deve ser obtido dentro de 28 dias antes da inscrição e início da terapia de protocolo) (repita se necessário)

    • A confirmação tecidual da recidiva é recomendada, mas não obrigatória
    • O relatório de patologia deve ser enviado para confirmação central do diagnóstico no prazo de 7 dias após a inscrição.
    • Blocos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) ou lâminas não coradas (diagnóstico inicial e/ou biópsias subsequentes) serão necessários para confirmação central retrospectiva do diagnóstico e estudos moleculares
    • Pacientes com distúrbios histiocíticos mistos (por exemplo, LCH com xantogranuloma juvenil) pode ser incluída
  • Os pacientes devem ter doença mensurável, documentada por imagem radiográfica (critérios de resposta específicos de LCH (devem ser obtidos dentro de 28 dias antes da inscrição e início da terapia de protocolo) (repetir se necessário).
  • Os pacientes devem ter doença progressiva ou refratária ou apresentar recaída após pelo menos uma estratégia de tratamento quimioterápico sistêmico anterior
  • Mutação somática patogênica detectada em genes que codificam receptores de tirosina quinase (CSFR1, ERBB3 ou ALK), RAS ou RAF (pode ser de biópsia original ou subsequente ou aspirado de sangue periférico/medula óssea). Os relatórios de mutação clínica podem incluir reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) (por exemplo, BRAFV600E) e/ou Sanger ou sequenciamento de próxima geração. Imuno-histoquímica (por exemplo, anticorpo VE1 para BRAFV600E) sozinho não é suficiente
• O participante deve ser capaz de tomar uma dose enteral e formulação de medicação. A medicação do estudo está disponível apenas como uma suspensão oral ou comprimido, que pode ser tomado por via oral ou outra via enteral, como sonda nasogástrica ou gástrica
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50% para pacientes =< 16 anos de idade
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes = < 16 anos de idade
• Quimioterapia mielossupressora: os pacientes não devem ter recebido dentro de 14 dias após a entrada neste estudo
• Agente experimental ou qualquer outra terapia anticancerígena não definida acima: os pacientes não devem ter recebido nenhum agente experimental por pelo menos 14 dias antes do início planejado do DIA 101
• Radioterapia (RT): O paciente não deve ter recebido RT dentro de 2 semanas após a última fração de dose de RT
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de qualquer cirurgia anterior
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores com toxicidades reduzidas a Grau 1 ou menos (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão 5.0)
• Esteróides: < 0,5 mg/kg/dia de prednisona equivalente em média durante o mês anterior à inscrição no estudo é permitido, mas deve ser descontinuado quatorze (14) dias antes da inscrição no estudo. Pacientes com lesões cerebrais documentadas recebendo corticosteróides para tratamento de edema cerebral devem estar em uma dose estável por quatorze (14) dias antes da inscrição no estudo
• Indutores ou inibidores fortes de CYP2C8 são proibidos por 14 dias antes da primeira dose de DAY101 e planejados para serem administrados durante a participação no estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 750/uL, a menos que seja secundário ao envolvimento da medula óssea, nesses casos o envolvimento da medula óssea deve ser documentado (deve ser realizado dentro de 7 dias antes da inscrição, deve ser repetido antes do início da terapia de protocolo se > 7 dias se passaram desde a avaliação anterior mais recente)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/uL (sem suporte/sem transfusão nos últimos 7 dias) (deve ser realizada dentro de 7 dias antes da inscrição, deve ser repetida antes do início da terapia de protocolo se > 7 dias se passaram desde o último avaliação)
• Pacientes com doença medular devem ter contagem de plaquetas >= 75.000/uL (suporte transfusional permitido) e não devem ser refratários a transfusões de plaquetas. O envolvimento da medula óssea deve ser documentado
• Hemoglobina >= 8 g/dL (sem suporte/sem transfusão nos últimos 7 dias). Pacientes com doença medular devem ter hemoglobina >= 8 g/dL (suporte transfusional permitido). O envolvimento da medula óssea deve ser documentado
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Neulasta [marca registrada]) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta

• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma (deve ser realizada dentro de 7 dias antes da inscrição, deve ser repetida antes do início da terapia de protocolo se > 7 dias se passaram desde a avaliação anterior mais recente)

  • Idade: 6 meses a < 1 ano; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL):= 0,5 mg/dl (masculino e feminino)
  • Idade: 1 a < 2 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 0,6 mg/dl (masculino e feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 0,8 mg/dl (masculino e feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,0 mg/dl (masculino e feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,2 mg/dl (masculino e feminino)
  • 13 a < 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,5 mg/dl (masculino) e 1,4 mg/dl (feminino)
  • Idade: >= 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): = 1,7 mg/dl (masculino) e 1,4 mg/dl (feminino)
  • OU- uma depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min/1,73 m^2
  • OU- uma taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2. A GFR deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem de sangue nuclear OU método direto de depuração de pequenas moléculas (iotalamato ou outra molécula de acordo com o padrão institucional)
  • Nota: A TFG estimada (eGFR) da creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade (deve ser realizado dentro de 7 dias antes da inscrição, deve ser repetido antes do início da terapia de protocolo se > 7 dias se passaram de sua avaliação anterior mais recente)
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 5 x LSN para a idade (deve ser realizada dentro de 7 dias antes da inscrição, deve ser repetida antes do início da terapia de protocolo se > 7 dias se passaram desde a avaliação anterior mais recente)
• Albumina sérica >= 2 g/dl deve ser realizada dentro de 7 dias antes da inscrição, deve ser repetida antes do início da terapia de protocolo se > 7 dias se passaram desde a avaliação anterior mais recente)
• Para pacientes com doença hepática causada por distúrbio histiocítico (conforme avaliado por imagem radiográfica ou biópsia): pacientes podem ser inscritos com bilirrubina, aspartato aminotransferase (AST), ALT e albumina anormais com documentação de doença hepática histiocítica
• Fração de encurtamento (FS) de >= 25% ou fração de ejeção de >= 50%, conforme determinado por ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo. Dependendo do padrão institucional, FS ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) são adequados para inscrição se apenas um valor for medido; se ambos os valores forem medidos, ambos os valores devem atender aos critérios acima (devem ser obtidos dentro de 28 dias antes da inscrição e início da terapia de protocolo) (repita se necessário)
• Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e com oximetria de pulso > 94% se houver indicação clínica para determinação; a menos que seja devido a LCH pulmonar subjacente

• Função do sistema nervoso central definida como:

  • Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes não indutores de enzimas e bem controlados
  • Toxicidade do sistema nervoso central (SNC) =< Grau 2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• LCH surgindo junto com outra malignidade hematológica (p. HCL mista com leucemia linfoblástica aguda) ou qualquer história de malignidade não histiocítica

• Os cenários de doença abaixo serão excluídos

  • Doença limitada à pele
  • Lesão óssea única
  • Apenas envolvimento do trato gastrointestinal (GI) (aqueles que têm doença que pode ser determinada apenas por biópsias endoscópicas)
  • Neurodegeneração associada à LCH (LCH-ND sem lesões parenquimatosas ou outras lesões sistêmicas)
• Pacientes com mutações ativadoras em MAP2K1 não são elegíveis para este estudo devido à especificidade do alvo do medicamento. O status da mutação será submetido à equipe de estudo dentro de 7 dias após a inscrição
• O paciente não deve ter recebido nenhuma terapia prévia com inibidores da via MAPK
• Náuseas e vômitos refratários, má absorção ou derivação biliar externa que impediriam a absorção adequada de DAY101
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica descontrolada
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. A colocação de um dispositivo de acesso vascular ou pequena cirurgia é permitida dentro de quatorze (14) dias após a inscrição no estudo (desde que a ferida tenha cicatrizado)
• História de ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada ou outra doença disabsortiva significativa
• Considerações oftalmológicas: pacientes com condições oftalmológicas significativas conhecidas ou fatores de risco conhecidos para oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR) não são elegíveis
• História de órgão sólido ou transplante de medula óssea hematopoiética
• Doença cardiovascular ativa clinicamente significativa ou história de infarto do miocárdio ou trombose venosa profunda/embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à inscrição, cardiomiopatia em curso ou intervalo QT prolongado atual > 440 ms com base na média triplicada do eletrocardiograma (ECG)
• História de Grau >= 2 hemorragia do SNC ou história de qualquer hemorragia do SNC dentro de 28 dias após a entrada no estudo
• História de qualquer reação medicamentosa com eosinofilia e síndrome de sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de Stevens Johnsons (SJS) ou que são alérgicos ao DAY101 ou a qualquer um de seus componentes
• versão CTCAE (V). 5,0 Elevação sintomática da creatinina quinase (CPK) de grau 3 (> 5 x LSN)
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas são inelegíveis. Um teste de gravidez é necessário para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar
• Mulheres lactantes que planejam amamentar seus bebês são inelegíveis
• Pacientes sexualmente ativas com potencial reprodutivo que não concordaram em usar um método contraceptivo eficaz durante sua participação no estudo não são elegíveis. Os participantes (homens e mulheres) que são sexualmente ativos devem usar duas formas de método anticoncepcional aceitável (para homens, uma forma deve ser um método de barreira) desde o início da terapia até 180 dias após a última dose de DAY101