En studie med DAY101 som et behandlingsalternativ for progressiv, residiverende eller refraktær Langerhans-cellehistiocytose

Inklusjonskriterier:

• 180 dager - < 22 år (på tidspunktet for studieregistrering)

• Pasienter med multifokal progressiv, residiverende eller tilbakevendende LCH med målbar sykdom ved studiestart

  • Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av LCH (fra enten opprinnelig diagnose eller tilbakefall/progresjon) på tidspunktet for studiestart (må innhentes innen 28 dager før registrering og start av protokollbehandling) (gjenta om nødvendig)

    • Vevsbekreftelse på tilbakefall anbefales, men ikke nødvendig
    • Patologirapport skal leveres for sentral bekreftelse av diagnose innen 7 dager etter innmelding.
    • Formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) blokker eller ufargede objektglass (innledende diagnose og/eller påfølgende biopsier) vil være nødvendig for retrospektiv sentral bekreftelse av diagnose og molekylære studier
    • Pasienter med blandede histiocytiske lidelser (f. LCH med juvenilt xanthogranuloma) kan inkluderes
  • Pasienter må ha målbar sykdom, dokumentert ved røntgenundersøkelse (LCH-spesifikke responskriterier (må innhentes innen 28 dager før innrullering og start av protokollbehandling) (gjenta om nødvendig).
  • Pasienter må ha progressiv eller refraktær sykdom eller oppleve tilbakefall etter minst én tidligere systemisk kjemoterapibehandlingsstrategi
  • Patogen somatisk mutasjon påvist i gener som koder for tyrosinkinasereseptorer (CSFR1, ERBB3 eller ALK), RAS eller RAF (kan være fra original eller påfølgende biopsi eller perifert blod/benmargsaspirat). Kliniske mutasjonsrapporter kan inkludere kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) (f. BRAFV600E) og/eller Sanger eller neste generasjons sekvensering. Immunhistokjemi (f.eks. VE1-antistoff for BRAFV600E) alene er ikke tilstrekkelig
• Deltakeren må kunne ta en enteral dose og formulering av medisiner. Studiemedisin er kun tilgjengelig som oral suspensjon eller tablett, som kan tas gjennom munnen eller annen enteral vei som nasogastrisk eller gastrisk sonde
• Karnofsky >= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 % for pasienter =< 16 år
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus som tilsvarer Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skårer på 0, 1 eller 2. Bruk Karnofsky for pasienter > 16 år og Lansky for pasienter =< 16 år
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ikke ha mottatt innen 14 dager etter inntreden i denne studien
• Undersøkelsesmiddel eller annen kreftbehandling som ikke er definert ovenfor: Pasienter må ikke ha mottatt undersøkelsesmiddel i minst 14 dager før planlagt start av DAG101
• Strålebehandling (RT): Pasienten må ikke ha fått RT innen 2 uker etter siste dosefraksjon av RT
• Pasienter må ha kommet seg helt fra tidligere operasjoner
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling med toksisitet redusert til grad 1 eller mindre (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5.0)
• Steroider: < 0,5 mg/kg/dag med prednisonekvivalent i gjennomsnitt i løpet av måneden før studieregistrering er tillatt, men må avbrytes fjorten (14) dager før studieregistrering. Pasienter med dokumenterte hjernelesjoner som får kortikosteroider for behandling av cerebralt ødem, må ha en stabil dose i fjorten (14) dager før studieregistrering
• Sterke induktorer eller hemmere av CYP2C8 er forbudt i 14 dager før den første dosen av DAY101 og er planlagt administrert i løpet av studiedeltakelsen
• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 750/uL med mindre det er sekundært til benmargspåvirkning, i slike tilfeller må benmargspåvirkning dokumenteres (må utføres innen 7 dager før påmelding, må gjentas før oppstart av protokollbehandling hvis > 7 dager har gått fra den siste forrige vurderingen)
• Blodplateantall >= 75 000/uL (ikke støttet/uten transfusjon i løpet av de siste 7 dagene) (må utføres innen 7 dager før registrering, må gjentas før protokollbehandlingen starter hvis det har gått > 7 dager fra siste evaluering)
• Pasienter med margsykdom må ha blodplatetall på >= 75 000/uL (transfusjonsstøtte tillatt) og må ikke være refraktære mot blodplatetransfusjoner. Benmargspåvirkning skal dokumenteres
• Hemoglobin >= 8 g/dL (ustøttet/uten transfusjon de siste 7 dagene). Pasienter med margsykdom må ha hemoglobin >= 8 g/dL (transfusjonsstøtte tillatt). Benmargspåvirkning skal dokumenteres
• Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. Neulasta [registrert varemerke]) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor

• Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger (må utføres innen 7 dager før påmelding, må gjentas før oppstart av protokollbehandling hvis det har gått mer enn 7 dager fra siste tidligere vurdering)

  • Alder: 6 måneder til < 1 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL):= 0,5 mg/dl (mann og kvinne)
  • Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 0,6 mg/dl (mann og kvinne)
  • Alder: 2 til < 6 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 0,8 mg/dl (mann og kvinne)
  • Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 1,0 mg/dl (mann og kvinne)
  • Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): = 1,2 mg/dl (mann og kvinne)
  • 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dl): = 1,5 mg/dl (mann) og 1,4 mg/dl (kvinnelig)
  • Alder: >= 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dl): = 1,7 mg/dl (hann) og 1,4 mg/dl (hunn)
  • ELLER- en 24 timers urinkreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • ELLER- en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. GFR må utføres ved bruk av direkte måling med en kjernefysisk blodprøvetakingsmetode ELLER direkte småmolekylær clearance-metode (iothalamat eller annet molekyl per institusjonell standard)
  • Merk: Estimert GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke akseptable for å avgjøre kvalifisering
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder (må utføres innen 7 dager før påmelding, må gjentas før oppstart av protokollbehandling hvis det har gått > 7 dager fra deres siste tidligere vurdering)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x ULN for alder (må utføres innen 7 dager før påmelding, må gjentas før protokollbehandlingen starter hvis det har gått > 7 dager fra den siste tidligere vurderingen)
• Serumalbumin >= 2 g/dl må utføres innen 7 dager før påmelding, må gjentas før start av protokollbehandling hvis det har gått > 7 dager fra siste tidligere vurdering)
• For pasienter med leversykdom forårsaket av histiocytisk lidelse (som evaluert på røntgenbilder eller biopsi): pasienter kan bli registrert med unormal bilirubin, aspartataminotransferase (AST), ALT og albumin med dokumentasjon på histiocytisk leversykdom
• Fraksjonell forkortelse (FS) på >= 25 % eller ejeksjonsfraksjon på >= 50 %, bestemt ved ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) innen 28 dager før studieregistrering. Avhengig av institusjonsstandard er enten FS eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) tilstrekkelig for registrering hvis bare én verdi måles; hvis begge verdiene måles, må begge verdiene oppfylle kriteriene ovenfor (må innhentes innen 28 dager før påmelding og start av protokollbehandling) (gjenta om nødvendig)
• Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse og en pulsoksymetri > 94 % hvis det er klinisk indikasjon for bestemmelse; med mindre det skyldes underliggende pulmonal LCH

• Sentralnervesystemets funksjon definert som:

  • Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de bruker IKKE-enzym-induserende antikonvulsiva og er godt kontrollert
  • Sentralnervesystem (CNS) toksisitet =< Grad 2
• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• LCH som oppstår sammen med annen hematologisk malignitet (f. blandet LCH med akutt lymfatisk leukemi) eller enhver historie med ikke-histiocytisk malignitet

• Sykdomsscenarier som nedenfor vil bli ekskludert

  • Hudbegrenset sykdom
  • Enkelt beinlesjon
  • Bare gastrointestinal (GI)-kanalinvolvering (de som har sykdom som kun kan bestemmes ved endoskopiske biopsier)
  • LCH-assosiert nevrodegenerasjon (LCH-ND uten parenkymale lesjoner eller andre systemiske lesjoner)
• Pasienter med aktiverende mutasjoner i MAP2K1 er ikke kvalifisert for denne studien på grunn av medikamentmålspesifisitet. Mutasjonsstatus vil bli sendt til studieteamet innen 7 dager etter påmelding
• Pasienten må ikke ha mottatt noen tidligere MAPK-veihemmerbehandling
• Ildfast kvalme og oppkast, malabsorpsjon eller ekstern galleshunt som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av DAY101
• Ukontrollert systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager før studieregistrering, eller forventning om behov for større kirurgisk inngrep i løpet av studiet. Plassering av en vaskulær tilgangsanordning eller mindre kirurgi er tillatt innen fjorten (14) dager etter studieregistrering (forutsatt at såret har grodd)
• Anamnese med betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon eller annen signifikant malabsorptiv sykdom
• Oftalmologiske hensyn: Pasienter med kjente signifikante oftalmologiske tilstander eller kjente risikofaktorer for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR) er ikke kvalifisert
• Historie med fast organ eller hematopoetisk benmargstransplantasjon
• Klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sykdom, eller historie med hjerteinfarkt, eller dyp venetrombose/lungeemboli innen 6 måneder før påmelding, pågående kardiomyopati, eller nåværende forlenget QT-intervall > 440 ms basert på gjennomsnittlig tredobbelt elektrokardiogram (EKG)
• Historie med grad >= 2 CNS-blødning eller historie med CNS-blødning innen 28 dager etter studiestart
• Anamnese med legemiddelreaksjoner med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom eller Stevens Johnsons syndrom (SJS) eller som er allergiske mot DAY101 eller noen av dens komponenter
• CTCAE-versjon (V). 5.0 Grad 3 symptomatisk kreatininkinase (CPK) økning (> 5 x ULN)
• Kvinnelige pasienter som er gravide er ikke kvalifisert. En graviditetstest er nødvendig for kvinnelige pasienter i fertil alder
• Ammende kvinner som planlegger å amme sine spedbarn er ikke kvalifisert
• Seksuelt aktive pasienter med reproduktivt potensial som ikke har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studiedeltakelsen er ikke kvalifisert. Deltakere (mannlige og kvinnelige) som er seksuelt aktive må bruke to former for en akseptabel prevensjonsmetode (for menn må en form være en barrieremetode) fra behandlingsstart til 180 dager etter siste dose av DAY101