Tutkimus, jossa DAY101 oli hoitovaihtoehto progressiiviselle, uusiutuneelle tai refraktaariselle Langerhansin soluhistiosytoosille

Sisällyttämiskriteerit:

• 180 päivää - < 22 vuotta (opintoihin ilmoittautumisen yhteydessä)

• Potilaat, joilla on multifokaalinen etenevä, uusiutunut tai uusiutuva LCH, joilla on mitattavissa oleva sairaus tutkimukseen tullessa

  • Potilailla on täytynyt olla histologinen LCH:n varmistus (joko alkuperäisestä diagnoosista tai uusiutumisesta/etenemisestä) tutkimukseen saapuessaan (täytyy saada 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista ja protokollahoidon aloittamista) (toista tarvittaessa)

    • Relapsin varmistus kudoksesta on suositeltavaa, mutta ei pakollista
    • Patologiaraportti on toimitettava keskitetysti diagnoosin vahvistamista varten 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
    • Formaliinikiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) lohkoja tai värjäämättömiä objektilaseja (alkudiagnoosi ja/tai myöhemmät biopsiat) tarvitaan diagnoosin ja molekyylitutkimusten retrospektiiviseen keskusvahvistukseen
    • Potilaat, joilla on sekalaisia ​​histiosyyttihäiriöitä (esim. LCH, jolla on juveniili ksantogranulooma) voidaan sisällyttää
  • Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on dokumentoitu röntgenkuvauksella (LCH-spesifiset vastekriteerit (täytyy saada 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista ja protokollahoidon aloittamista) (toista tarvittaessa).
  • Potilailla on oltava etenevä tai refraktorinen sairaus tai heillä on oltava uusiutuminen vähintään yhden aikaisemman systeemisen kemoterapiahoidon jälkeen
  • Patogeeninen somaattinen mutaatio havaittu geeneissä, jotka koodaavat tyrosiinikinaasireseptoreita (CSFR1, ERBB3 tai ALK), RAS tai RAF (voi olla alkuperäisestä tai myöhemmästä biopsiasta tai perifeerisen veren/luuytimen aspiraatista). Kliiniset mutaatioraportit voivat sisältää kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion (PCR) (esim. BRAFV600E) ja/tai Sanger tai seuraavan sukupolven sekvensointi. Immunohistokemia (esim. VE1-vasta-aine BRAFV600E:lle) ei yksin riitä
• Osallistujan on kyettävä ottamaan enteraalinen annos ja lääkemuoto. Tutkimuslääkettä on saatavilla vain oraalisuspensiona tai tablettina, joka voidaan ottaa suun kautta tai muulla enteraalisella reitillä, kuten nenä-mahaletkulla tai mahaletkulla
• Karnofsky >= 50 % yli 16-vuotiaista potilaista ja Lansky >= 50 % potilaista = < 16-vuotiaat
• Potilaiden suorituskyvyn on vastattava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pisteitä 0, 1 tai 2. Käytä Karnofskya yli 16-vuotiaille potilaille ja Lanskya potilaille, jotka ovat alle 16-vuotiaita.
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Potilaat eivät saa olla saaneet 14 päivän kuluessa tähän tutkimukseen osallistumisesta
• Tutkimusaine tai mikä tahansa muu syövän vastainen hoito, jota ei ole määritelty yllä: Potilaat eivät saa olla saaneet mitään tutkimusainetta vähintään 14 päivään ennen DAY101:n suunniteltua alkua
• Sädehoito (RT): Potilas ei saa olla saanut RT-hoitoa 2 viikon sisällä RT:n viimeisestä annoksesta.
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista aiemmista leikkauksista
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista, ja toksisuus on vähentynyt asteeseen 1 tai vähemmän (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio 5.0)
• Steroidit: < 0,5 mg/kg/päivä prednisoniekvivalenttia keskiarvona laskettuna tutkimukseen ilmoittautumista edeltävän kuukauden aikana on sallittu, mutta se on lopetettava neljätoista (14) päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaiden, joilla on dokumentoituja aivovaurioita ja jotka saavat kortikosteroideja aivoturvotuksen hoitoon, on oltava vakaalla annoksella neljäntoista (14) päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Vahvat CYP2C8:n indusoijat tai estäjät ovat kiellettyjä 14 päivää ennen ensimmäistä DAY101-annosta, ja niitä on tarkoitus antaa tutkimukseen osallistumisen ajan.
• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 750/uL, ellei se ole toissijaista luuytimen vaikutuksesta, tällaisissa tapauksissa luuytimen osallistuminen on dokumentoitava (täytyy tehdä 7 päivää ennen ilmoittautumista, on toistettava ennen protokollahoidon aloittamista, jos > 7 päivää on kulunut viimeisimmästä ennakkoarvioinnista)
• Trombosyyttien määrä >= 75 000/uL (ei tuettua/ilman verensiirtoa viimeisen 7 päivän aikana) (täytyy tehdä 7 päivää ennen ilmoittautumista, on toistettava ennen protokollahoidon aloittamista, jos viimeisestä edellisestä on kulunut > 7 päivää arviointi)
• Potilailla, joilla on luuydinsairaus, verihiutaleiden määrän on oltava >= 75 000/uL (siirtotuki sallittu), eivätkä ne saa olla vastustuskykyisiä verihiutaleiden siirroille. Luuytimen osallistuminen on dokumentoitava
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (ei tuettua/ilman verensiirtoa viimeisen 7 päivän aikana). Potilailla, joilla on luuydinsairaus, hemoglobiinin on oltava >= 8 g/dl (siirtotuki sallittu). Luuytimen osallistuminen on dokumentoitava
• Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. Neulasta [rekisteröity tavaramerkki]) viimeisen annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän kohdalla

• Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella seuraavasti (täytyy tehdä 7 päivää ennen ilmoittautumista, on toistettava ennen protokollahoidon aloittamista, jos viimeisimmästä ennakkoarvioinnista on kulunut > 7 päivää)

  • Ikä: 6 kuukautta - < 1 vuosi; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): = 0,5 mg/dl (mies ja nainen)
  • Ikä: 1 - < 2 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): = 0,6 mg/dl (mies ja nainen)
  • Ikä: 2 - < 6 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): = 0,8 mg/dl (mies ja nainen)
  • Ikä: 6 - < 10 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): = 1,0 mg/dl (mies ja nainen)
  • Ikä: 10 - < 13 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): = 1,2 mg/dl (mies ja nainen)
  • 13 - < 16 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): = 1,5 mg/dl (mies) ja 1,4 mg/dl (nainen)
  • Ikä: >= 16 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): = 1,7 mg/dl (mies) ja 1,4 mg/dl (nainen)
  • TAI - 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • TAI- glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. GFR on suoritettava käyttämällä suoraa mittausta ydinveren näytteenottomenetelmällä TAI suoralla pienmolekyylipuhdistusmenetelmällä (iotalamaatti tai muu molekyyli laitosstandardin mukaan)
  • Huomautus: Seerumin kreatiniinin, kystatiini C:n tai muiden arvioiden arvioitu GFR (eGFR) ei ole hyväksyttävissä kelpoisuuden määrittämiseen
• Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (täytyy tehdä 7 päivää ennen ilmoittautumista, on toistettava ennen protokollahoidon aloittamista, jos yli 7 päivää on kulunut viimeisin ennakkoarvio)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 5 x ULN iän mukaan (täytyy tehdä 7 päivää ennen ilmoittautumista, on toistettava ennen protokollahoidon aloittamista, jos viimeisimmästä ennakkoarvioinnista on kulunut > 7 päivää)
• Seerumin albumiini >= 2 g/dl on tehtävä 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, se on toistettava ennen protokollahoidon aloittamista, jos viimeisimmästä ennakkoarvioinnista on kulunut > 7 päivää)
• Potilaat, joilla on histiosyyttisen häiriön aiheuttama maksasairaus (arvioitu radiografisella kuvantamisella tai biopsialla): potilaat voidaan ottaa mukaan, joilla on epänormaali bilirubiini-, aspartaattiaminotransferaasi- (AST), ALAT- ja albumiiniarvot sekä histiosyyttisen maksasairauden dokumentaatio.
• Fraktiolyhennys (FS) >= 25 % tai ejektiofraktio >= 50 % määritettynä kaikukardiografialla tai moniportaisella hankintakuvauksella (MUGA) 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Laitosstandardista riippuen joko FS tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on riittävä rekisteröintiin, jos vain yksi arvo mitataan; jos molemmat arvot mitataan, molempien arvojen on täytettävä yllä olevat kriteerit (täytyy saada 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista ja protokollahoidon aloittamista) (toista tarvittaessa)
• Ei näyttöä hengenahdistuksesta levossa, ei rasitus-intoleranssia ja pulssioksimetria > 94 %, jos määrittämiselle on kliininen aihe; ellei se johdu taustalla olevasta keuhkojen LCH:sta

• Keskushermoston toiminto määritellään seuraavasti:

  • Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos he saavat EI-entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä ja ovat hyvin hallinnassa
  • Keskushermostotoksisuus = < aste 2
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• LCH, joka syntyy yhdessä muiden hematologisten pahanlaatuisten kasvainten kanssa (esim. sekoitettu LCH ja akuutti lymfoblastinen leukemia) tai mikä tahansa historiallinen ei-histiosyyttinen pahanlaatuisuus

• Alla kuvatut tautiskenaariot suljetaan pois

  • Ihorajoitettu sairaus
  • Yksittäinen luuvaurio
  • Vain maha-suolikanavan (GI) osallisuus (ne, joilla on sairaus, joka voidaan määrittää vain endoskooppisilla biopsioilla)
  • LCH:hen liittyvä neurodegeneraatio (LCH-ND ilman parenkymaalisia vaurioita tai muita systeemisiä vaurioita)
• Potilaat, joilla on aktivoivia mutaatioita MAP2K1:ssä, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen lääkekohdispesifisyyden vuoksi. Mutaatiostatus toimitetaan tutkimusryhmälle 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta
• Potilas ei saa olla aiemmin saanut MAPK-reitin estäjähoitoa
• Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö tai ulkoinen sapen shuntti, joka estäisi DAY101:n riittävän imeytymisen
• Hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana. Verisuonitukilaitteen sijoittaminen tai pieni leikkaus on sallittu neljäntoista (14) päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta (edellyttäen, että haava on parantunut)
• Aiempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen tai muun merkittävän imeytymishäiriön
• Oftalmologiset näkökohdat: Potilaat, joilla on tunnettuja merkittäviä oftalmologisia sairauksia tai tunnettuja verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosisen retinopatian (CSR) riskitekijöitä, eivät ole kelvollisia.
• Aiemmat kiinteän elimen tai hematopoieettisen luuytimen siirrot
• Kliinisesti merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus tai sydäninfarkti tai syvä laskimotromboosi/keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, meneillään oleva kardiomyopatia tai nykyinen pidentynyt QT-aika > 440 ms kolmen EKG:n keskiarvon perusteella
• Aiemmin >= 2 CNS-verenvuoto tai mitä tahansa keskushermoston verenvuotoa 28 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta
• Aiemmin mikä tahansa lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS) tai Stevens Johnsonin oireyhtymää (SJS) tai jotka ovat allergisia DAY101:lle tai jollekin sen aineosalle
• CTCAE-versio (V). 5,0 asteen 3 oireenmukainen kreatiniinikinaasin (CPK) nousu (> 5 x ULN)
• Raskaana olevat naispotilaat eivät ole tukikelpoisia. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan raskaustesti
• Imettävät naiset, jotka suunnittelevat imettävänsä, eivät ole tukikelpoisia
• Seksuaalisesti aktiiviset lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisensa aikana, eivät ole tukikelpoisia. Osallistujien (miesten ja naisten), jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on käytettävä kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (miehillä yhden muodon on oltava estemenetelmä) hoidon alusta 180 päivään viimeisen DAY101-annoksen jälkeen.