Исследование DAY101 в качестве варианта лечения прогрессирующего, рецидивирующего или рефрактерного лангергансоклеточного гистиоцитоза

Критерии включения:

• 180 дней - < 22 лет (на момент зачисления в исследование)

• Пациенты с многоочаговым прогрессирующим, рецидивирующим или рецидивирующим ГКЛ с измеримым заболеванием на момент включения в исследование.

  • Пациенты должны пройти гистологическую верификацию ГКЛ (исходя из первоначального диагноза или рецидива/прогрессирования) на момент включения в исследование (должно быть получено в течение 28 дней до включения и начала терапии по протоколу) (при необходимости повторить)

    • Тканевое подтверждение рецидива рекомендуется, но не требуется
    • Отчет о патологии должен быть представлен для центрального подтверждения диагноза в течение 7 дней после зачисления.
    • Для ретроспективного центрального подтверждения диагноза и молекулярных исследований потребуются фиксированные формалином залитые в парафин (FFPE) блоки или неокрашенные предметные стекла (первоначальный диагноз и/или последующие биопсии).
    • Пациенты со смешанными гистиоцитарными нарушениями (например, LCH с ювенильной ксантогранулемой) может быть включен
  • Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, подтвержденное радиографическим изображением (критерии ответа, специфичные для LCH (должны быть получены в течение 28 дней до включения в исследование и начала терапии по протоколу) (при необходимости повторить).
  • Пациенты должны иметь прогрессирующее или рефрактерное заболевание или иметь рецидив после как минимум одной предшествующей стратегии лечения системной химиотерапией.
  • Патогенная соматическая мутация, обнаруженная в генах, кодирующих рецепторы тирозинкиназы (CSFR1, ERBB3 или ALK), RAS или RAF (может быть получена из первоначальной или последующей биопсии или аспирата периферической крови/костного мозга). Отчеты о клинических мутациях могут включать количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) (например, BRAFV600E) и/или секвенирования по Сэнгеру или следующего поколения. Иммуногистохимия (например, антитела VE1 к BRAFV600E) недостаточно
• Участник должен быть в состоянии принять энтеральную дозу и лекарственную форму. Исследуемое лекарство доступно только в виде пероральной суспензии или таблетки, которую можно принимать внутрь или другим энтеральным путем, например через назогастральный или желудочный зонд.
• Карновский >= 50% для пациентов > 16 лет и Лански >= 50% для пациентов = < 16 лет
• Состояние здоровья пациентов должно соответствовать баллам 0, 1 или 2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Используйте Karnofsky для пациентов старше 16 лет и Lansky для пациентов =< 16 лет.
• Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты не должны были получать в течение 14 дней после включения в это исследование.
• Исследуемый агент или любая другая противораковая терапия, не указанная выше: пациенты не должны получать какой-либо исследуемый агент в течение как минимум 14 дней до запланированного начала ДНЯ 101.
• Лучевая терапия (ЛТ): пациент не должен получать ЛТ в течение 2 недель после последней дозы ЛТ.
• Пациенты должны полностью восстановиться после любой предыдущей операции.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии со снижением токсичности до степени 1 или ниже (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5.0).
• Стероиды: < 0,5 мг/кг/день эквивалента преднизолона, усредненного в течение месяца до включения в исследование, допустимы, но должны быть прекращены за четырнадцать (14) дней до включения в исследование. Пациенты с подтвержденными поражениями головного мозга, получающие кортикостероиды для лечения отека мозга, должны получать стабильную дозу в течение четырнадцати (14) дней до включения в исследование.
• Сильные индукторы или ингибиторы CYP2C8 запрещены за 14 дней до первой дозы DAY101, и их планируется вводить на время участия в исследовании.
• Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 750/мкл, если только оно не является вторичным по отношению к поражению костного мозга, в таких случаях поражение костного мозга должно быть задокументировано (должно быть выполнено в течение 7 дней до включения в исследование, должно быть повторено до начала терапии по протоколу, если > прошло 7 дней с момента их последней предыдущей оценки)
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мкл (без поддержки/без переливания в течение последних 7 дней) (должно быть выполнено в течение 7 дней до регистрации, должно быть повторено до начала протокольной терапии, если прошло > 7 дней с момента их последнего предшествующего оценка)
• Пациенты с заболеванием костного мозга должны иметь количество тромбоцитов >= 75 000/мкл (разрешена трансфузионная поддержка) и не должны быть рефрактерными к переливаниям тромбоцитов. Поражение костного мозга должно быть задокументировано
• Гемоглобин >= 8 г/дл (неподдерживаемый/без трансфузий в течение последних 7 дней). Пациенты с заболеванием костного мозга должны иметь уровень гемоглобина >= 8 г/дл (разрешена трансфузионная поддержка). Поражение костного мозга должно быть задокументировано
• Гемопоэтические факторы роста: не менее 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta [зарегистрированная торговая марка]) или 7 дней для фактора роста короткого действия.

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом (должен быть выполнен в течение 7 дней до включения в исследование, должен быть повторен до начала терапии по протоколу, если с момента последней предыдущей оценки прошло > 7 дней)

  • Возраст: от 6 месяцев до < 1 года; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): = 0,5 мг/дл (мужчины и женщины)
  • Возраст: от 1 до < 2 лет; Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): = 0,6 мг/дл (мужчины и женщины)
  • Возраст: от 2 до < 6 лет; Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): = 0,8 мг/дл (мужчины и женщины)
  • Возраст: от 6 до < 10 лет; Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): = 1,0 мг/дл (мужчины и женщины)
  • Возраст: от 10 до < 13 лет; Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): = 1,2 мг/дл (мужчины и женщины)
  • от 13 до < 16 лет; Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): = 1,5 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
  • Возраст: >= 16 лет; Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): = 1,7 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
  • ИЛИ- 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 50 мл/мин/1,73 м^2
  • ИЛИ- скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 м^2. СКФ должна быть выполнена с использованием прямого измерения с помощью метода ядерного образца крови ИЛИ прямого метода клиренса малых молекул (йоталамат или другая молекула в соответствии с институциональным стандартом).
  • Примечание. Расчетная СКФ (рСКФ) по креатинину сыворотки, цистатину С или другие оценки неприемлемы для определения приемлемости.
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста (должно быть выполнено в течение 7 дней до включения, должно быть повторено до начала протокольной терапии, если > 7 дней прошло от их последняя предварительная оценка)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 5 x ULN для возраста (должно быть выполнено в течение 7 дней до включения в исследование, должно быть повторено до начала протокольной терапии, если с момента последней предыдущей оценки прошло > 7 дней)
• Определение сывороточного альбумина >= 2 г/дл должно быть выполнено в течение 7 дней до включения в исследование, его необходимо повторить до начала протокольной терапии, если с момента последней предшествующей оценки прошло > 7 дней)
• Для пациентов с заболеванием печени, вызванным гистиоцитарным нарушением (по оценке рентгенологического исследования или биопсии): пациенты могут быть зарегистрированы с аномальным билирубином, аспартатаминотрансферазой (АСТ), АЛТ и альбумином с подтверждением гистиоцитарного заболевания печени.
• Фракционное укорочение (FS) >= 25% или фракция выброса >= 50%, по данным эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до включения в исследование. В зависимости от институционального стандарта либо FS, либо фракция выброса левого желудочка (LVEF) достаточны для регистрации, если измеряется только одно значение; если измерены оба значения, то оба значения должны соответствовать указанным выше критериям (должны быть получены в течение 28 дней до регистрации и начала терапии по протоколу) (при необходимости повторить)
• Нет признаков одышки в покое, непереносимости физической нагрузки и пульсоксиметрии > 94%, если есть клинические показания для определения; если это не связано с лежащим в основе легочным LCH

• Функция центральной нервной системы определяется как:

  • Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают противосудорожные препараты, не индуцирующие ферменты, и хорошо контролируются.
  • Токсичность центральной нервной системы (ЦНС) = < степени 2
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

• ГКЛ, возникающий наряду с другими гематологическими злокачественными новообразованиями (например, смешанный ГКЛ с острым лимфобластным лейкозом) или любое негистиоцитарное злокачественное новообразование в анамнезе

• Сценарии заболевания, указанные ниже, будут исключены.

  • Кожно-ограниченное заболевание
  • Одиночное поражение кости
  • Вовлечение только желудочно-кишечного тракта (те, у которых есть заболевание, которое можно определить только с помощью эндоскопической биопсии)
  • Нейродегенерация, связанная с LCH (LCH-ND без паренхиматозных поражений или других системных поражений)
• Пациенты с активирующими мутациями в MAP2K1 не подходят для этого исследования из-за специфичности мишени препарата. Статус мутации будет отправлен исследовательской группе в течение 7 дней после регистрации.
• Пациент не должен ранее получать терапию ингибиторами пути МАРК.
• Рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция или внешний билиарный шунт, которые препятствуют адекватному всасыванию DAY101
• Неконтролируемая системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
• Серьезная хирургическая процедура или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования. Размещение устройства для сосудистого доступа или небольшая хирургическая операция разрешены в течение четырнадцати (14) дней после включения в исследование (при условии, что рана зажила).
• Значительная резекция кишечника в анамнезе, препятствующая адекватному всасыванию, или другое серьезное нарушение всасывания.
• Офтальмологические соображения: пациенты с известными серьезными офтальмологическими заболеваниями или известными факторами риска окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР) не подходят.
• Трансплантация паренхиматозного органа или кроветворного костного мозга в анамнезе
• Клинически значимое активное сердечно-сосудистое заболевание, или инфаркт миокарда в анамнезе, или тромбоз глубоких вен/эмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до включения в исследование, текущая кардиомиопатия или текущее удлинение интервала QT > 440 мс на основе трехкратной электрокардиограммы (ЭКГ) в среднем
• Кровоизлияние в ЦНС степени >= 2 или любое кровоизлияние в ЦНС в анамнезе в течение 28 дней после включения в исследование
• Любая лекарственная реакция в анамнезе с синдромом эозинофилии и системных симптомов (DRESS) или синдромом Стивенса-Джонсона (SJS) или с аллергией на DAY101 или любой из его компонентов.
• Версия CTCAE (V). 5,0 Симптоматическое повышение уровня креатининкиназы (КФК) 3 степени (> 5 x ULN)
• Женщины-пациенты, которые беременны, не имеют права. Тест на беременность обязателен для пациенток детородного возраста
• Кормящие женщины, которые планируют кормить грудью своих младенцев, не имеют права
• Сексуально активные пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не согласились использовать эффективный метод контрацепции на время своего участия в исследовании, не имеют права на участие. Участники (мужчины и женщины), ведущие половую жизнь, должны использовать две формы приемлемого метода контроля над рождаемостью (для мужчин одна форма должна быть барьерным методом) с начала терапии в течение 180 дней после последней дозы DAY101.