Een studie met DAY101 als behandelingsoptie voor progressieve, recidiverende of refractaire Langerhans-celhistiocytose

Inclusiecriteria:

• 180 dagen- < 22 jaar (op het moment van studie-inschrijving)

• Patiënten met multifocale progressieve, recidiverende of recidiverende LCH met meetbare ziekte bij aanvang van de studie

  • Patiënten moeten histologische verificatie van LCH hebben gehad (van de oorspronkelijke diagnose of terugval/progressie) op het moment van deelname aan de studie (moet worden verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving en start van protocoltherapie) (indien nodig herhalen)

    • Weefselbevestiging van terugval wordt aanbevolen, maar is niet vereist
    • Pathologierapport moet binnen 7 dagen na inschrijving worden ingediend voor centrale bevestiging van de diagnose.
    • Formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) blokken of ongekleurde objectglaasjes (initiële diagnose en/of daaropvolgende biopsieën) zijn vereist voor retrospectieve centrale bevestiging van diagnose en moleculaire studies
    • Patiënten met gemengde histiocytaire aandoeningen (bijv. LCH met juveniel xanthogranuloom) kan worden opgenomen
  • Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedocumenteerd door radiografische beeldvorming (LCH-specifieke responscriteria (moet worden verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving en start van protocoltherapie) (indien nodig herhalen).
  • Patiënten moeten een progressieve of refractaire ziekte hebben of een terugval ervaren na ten minste één eerdere behandelingsstrategie met systemische chemotherapie
  • Pathogene somatische mutatie gedetecteerd in genen die coderen voor tyrosinekinasereceptoren (CSFR1, ERBB3 of ALK), RAS of RAF (kan afkomstig zijn van originele of daaropvolgende biopsie of aspiraat van perifeer bloed/beenmerg). Klinische mutatierapporten kunnen kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) bevatten (bijv. BRAFV600E) en/of Sanger of sequencing van de volgende generatie. Immunohistochemie (bijv. VE1-antilichaam voor BRAFV600E) alleen is niet voldoende
• De deelnemer moet in staat zijn om een ​​enterale dosis en formulering van medicatie in te nemen. Studiemedicatie is alleen beschikbaar als orale suspensie of tablet, die via de mond of via een andere enterale weg kan worden ingenomen, zoals een neus- of maagsonde
• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50% voor patiënten =< 16 jaar
• Patiënten moeten een prestatiestatus hebben die overeenkomt met de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-scores van 0, 1 of 2. Gebruik Karnofsky voor patiënten > 16 jaar en Lansky voor patiënten = < 16 jaar
• Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten mogen niet binnen 14 dagen na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen
• Onderzoeksmiddel of enige andere antikankertherapie die hierboven niet is gedefinieerd: Patiënten mogen gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de geplande start van DAG 101 geen onderzoeksmiddel hebben gekregen
• Bestralingstherapie (RT): De patiënt mag geen RT hebben gekregen binnen 2 weken na de laatste dosisfractie van RT
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie met toxiciteiten verminderd tot graad 1 of lager (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0)
• Steroïden: < 0,5 mg/kg/dag prednison-equivalent gemiddeld gedurende de maand voorafgaand aan de studie-inschrijving is toegestaan, maar moet veertien (14) dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving worden stopgezet. Patiënten met gedocumenteerde hersenlaesies die corticosteroïden krijgen voor de behandeling van hersenoedeem, moeten gedurende veertien (14) dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een stabiele dosis krijgen
• Sterke inductoren of remmers van CYP2C8 zijn verboden gedurende 14 dagen vóór de eerste dosis van DAY101 en gepland om te worden toegediend voor de duur van de studiedeelname
• Perifere absolute neutrofielentelling (ANC) >= 750/uL, tenzij secundair aan beenmergbetrokkenheid, in dergelijke gevallen moet beenmergbetrokkenheid worden gedocumenteerd (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, moet worden herhaald voorafgaand aan de start van de protocoltherapie als > 7 dagen zijn verstreken sinds hun meest recente voorafgaande beoordeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/uL (niet-ondersteund/zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen) (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan opname, moet worden herhaald vóór aanvang van de protocoltherapie als er > 7 dagen zijn verstreken sinds hun meest recente voorafgaande beoordeling)
• Patiënten met beenmergziekte moeten een aantal bloedplaatjes hebben van >= 75.000/uL (transfusieondersteuning toegestaan) en mogen niet ongevoelig zijn voor bloedplaatjestransfusies. De betrokkenheid van het beenmerg moet worden gedocumenteerd
• Hemoglobine >= 8 g/dL (niet ondersteund/zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen). Patiënten met beenmergziekte moeten hemoglobine >= 8 g/dl hebben (transfusieondersteuning toegestaan). De betrokkenheid van het beenmerg moet worden gedocumenteerd
• Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta [geregistreerd handelsmerk]) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor

• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, moet worden herhaald voorafgaand aan de start van de protocoltherapie als er meer dan 7 dagen zijn verstreken sinds hun meest recente eerdere beoordeling)

  • Leeftijd: 6 maanden tot < 1 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dL):= 0,5 mg/dl (mannelijk en vrouwelijk)
  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dl): = 0,6 mg/dl (mannelijk en vrouwelijk)
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dl): = 0,8 mg/dl (mannelijk en vrouwelijk)
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dl): = 1,0 mg/dl (mannelijk en vrouwelijk)
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dl): = 1,2 mg/dl (mannelijk en vrouwelijk)
  • 13 tot < 16 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dl): = 1,5 mg/dl (mannelijk) en 1,4 mg/dl (vrouwelijk)
  • Leeftijd: >= 16 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dl): = 1,7 mg/dl (mannelijk) en 1,4 mg/dl (vrouwelijk)
  • OF- een creatinineklaring in de urine gedurende 24 uur >= 50 ml/min/1,73 m^2
  • OF- een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2. GFR moet worden uitgevoerd met behulp van directe meting met een nucleaire bloedafnamemethode OF directe klaringsmethode voor kleine moleculen (iothalamaat of een ander molecuul volgens institutionele standaard)
  • Opmerking: geschatte GFR (eGFR) van serumcreatinine, cystatine C of andere schattingen zijn niet acceptabel om te bepalen of u in aanmerking komt
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, moet worden herhaald vóór aanvang van protocoltherapie als er > 7 dagen zijn verstreken vanaf hun meest recente voorafgaande beoordeling)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 5 x ULN voor leeftijd (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, moet worden herhaald vóór aanvang van protocoltherapie als er > 7 dagen zijn verstreken sinds hun meest recente eerdere beoordeling)
• Serumalbumine >= 2 g/dl moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan opname, moet worden herhaald voorafgaand aan de start van de protocoltherapie als er > 7 dagen zijn verstreken sinds hun meest recente eerdere beoordeling)
• Voor patiënten met leverziekte veroorzaakt door histiocytaire stoornis (zoals beoordeeld op radiografische beeldvorming of biopsie): patiënten kunnen worden opgenomen met abnormaal bilirubine, aspartaataminotransferase (AST), ALAT en albumine met documentatie van histiocytische leverziekte
• Fractionele verkorting (FS) van >= 25% of ejectiefractie van >= 50%, zoals bepaald door middel van echocardiografie of multigated acquisitie scan (MUGA) binnen 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving. Afhankelijk van de instellingsstandaard is FS of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) voldoende voor opname als er slechts één waarde wordt gemeten; als beide waarden worden gemeten, moeten beide waarden voldoen aan bovenstaande criteria (moeten worden verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving en start van protocoltherapie) (indien nodig herhalen)
• Geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie en een pulsoximetrie > 94% als er een klinische indicatie is voor vaststelling; tenzij het te wijten is aan onderliggende pulmonaire LCH

• Functie van het centrale zenuwstelsel gedefinieerd als:

  • Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als ze NON-enzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn
  • Toxiciteit van het centrale zenuwstelsel (CZS) =< Graad 2
• Patiënten met een humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• LCH ontstaat samen met andere hematologische maligniteiten (bijv. gemengde LCH met acute lymfoblastische leukemie) of een voorgeschiedenis van niet-histiocytaire maligniteit

• Ziektescenario's zoals hieronder worden uitgesloten

  • Huidbeperkte ziekte
  • Enkele botlaesie
  • Alleen betrokkenheid van het maagdarmkanaal (GI) (degenen met een ziekte die alleen kan worden vastgesteld door endoscopische biopsieën)
  • LCH-geassocieerde neurodegeneratie (LCH-ND zonder parenchymale laesies of andere systemische laesies)
• Patiënten met activerende mutaties in MAP2K1 komen niet in aanmerking voor deze studie vanwege geneesmiddeldoelspecificiteit. De mutatiestatus wordt binnen 7 dagen na inschrijving aan het onderzoeksteam voorgelegd
• De patiënt mag geen eerdere behandeling met MAPK-remmers hebben gehad
• Weerbarstige misselijkheid en braken, malabsorptie of externe biliaire shunt die adequate absorptie van DAY101 zou verhinderen
• Ongecontroleerde systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving voor de studie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie. Plaatsing van een vasculair toegangsapparaat of kleine ingreep is toegestaan ​​binnen veertien (14) dagen na inschrijving voor het onderzoek (op voorwaarde dat de wond is genezen)
• Geschiedenis van significante darmresectie die adequate absorptie of andere significante malabsorptieve ziekte zou verhinderen
• Oogheelkundige overwegingen: Patiënten met bekende significante oftalmologische aandoeningen of bekende risicofactoren voor retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR) komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van solide orgaan- of hematopoëtische beenmergtransplantatie
• Klinisch significante actieve cardiovasculaire ziekte, of voorgeschiedenis van myocardinfarct, of diepe veneuze trombose/longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, aanhoudende cardiomyopathie, of huidig ​​verlengd QT-interval > 440 ms op basis van drievoudig elektrocardiogram (ECG) gemiddelde
• Voorgeschiedenis van graad >= 2 CZS-bloeding of voorgeschiedenis van een CZS-bloeding binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek
• Geschiedenis van een geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)-syndroom of Stevens Johnson-syndroom (SJS) of die allergisch zijn voor DAY101 of een van de componenten ervan
• CTCAE-versie (V). 5,0 Graad 3 symptomatische verhoging van creatininekinase (CPK) (> 5 x ULN)
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, komen niet in aanmerking. Een zwangerschapstest is vereist voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden
• Zogende vrouwen die van plan zijn hun baby's borstvoeding te geven, komen niet in aanmerking
• Seksueel actieve patiënten die zwanger kunnen worden en die niet hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode voor de duur van hun deelname aan het onderzoek, komen niet in aanmerking. Deelnemers (mannelijk en vrouwelijk) die seksueel actief zijn, moeten twee vormen van een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken (voor mannen moet één vorm een ​​barrièremethode zijn) vanaf het begin van de therapie tot 180 dagen na de laatste dosis van DAY101